MINISTARSTVO ZDRAVLJA

Na temelju članka 26. stavka 7., članka 43. stavka 9., članka 51. stavka 3., članka 52. stavka 5., članka 53. stavka 6., članka 56. stavka 3., članka 60. stavka 4., članka 63. stavka 6., članka 69. stavka 4., članka 98. stavka 5., članka 100. stavka 4. Zakona o lijekovima (»Narodne novine«, broj 76/2013.) ministar zdravlja donosi

PRAVILNIK O DAVANJU ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

pročišćeni tekst NN 83/13, 28/20, 32/21

I. OPĆE ODREDBE

Članak 1.

Ovim Pravilnikom utvrđuje se način, uvjeti i potrebna dokumentacija za davanje, obnovu, ukidanje i prijenos odobrenja te odobrenje izmjene u dokumentaciji o lijeku za stavljanje lijeka u promet u Republici Hrvatskoj, sadržaj sažetka opisa svojstava lijeka, upute o lijeku i označavanja lijeka, registracija, oblik i sadržaj dokumentacije, dokazi o tradicionalnoj uporabi te pravila označavanja za tradicionalne biljne lijekove te registracija i sadržaj dokumentacije za registraciju homeopatskog lijeka.

Članak 2.

(1) Ovim Pravilnikom se u pravni poredak Republike Hrvatske prenose sljedeće direktive:

1. Direktiva 2001/83/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 6. studenoga 2001., o Zakoniku Zajednice koji se odnosi na lijekove za primjenu kod ljudi (SL L 311, 28. 11. 2001.),

2. Direktiva 2002/98/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 27. siječnja 2003. koja dopunjuje Direktivu 2001/83 Europskog parlamenta i Vijeća od 6. studenoga 2001. o Zakoniku Zajednice koji se odnosi na lijekove za primjenu kod ljudi (SL L 33/30, 8. 2. 2003.),

3. Direktiva Komisije 2003/63/EZ od 25. lipnja 2003. koja dopunjuje Direktivu 2001/83 Europskog parlamenta i Vijeća od 6. studenoga 2001. o Zakoniku Zajednice koji se odnosi na lijekove za primjenu kod ljudi (SL L 159, 27. 6. 2003.),

4. Direktiva 2004/24/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 31. ožujka 2004. o tradicionalnim biljnim lijekovima (SL L 136, 30. 4. 2004.),

5. Direktiva 2004/27/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 31. ožujka 2004. kojom se izmjenjuje i dopunjuje Direktiva 2001/83/EZ o Zakoniku Zajednice koji se odnosi na lijekove za primjenu kod ljudi (SL L 136, 30. 4. 2004.),

6. Direktiva 2008/29/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 11. ožujka 2008. koja dopunjuje Direktivu 2001/83 Europskog parlamenta i Vijeća od 6. studenoga 2001. o Zakoniku Zajednice koji se odnosi na lijekove za primjenu kod ljudi (SL L 81, 20. 3. 2008.),

7. Direktiva 2009/35/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 23. travnja 2009. o bojama koje se mogu dodati u lijekove,

8. Direktiva 2009/53/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 18. lipnja 2009. koja dopunjuje Direktivu 2001/83 Europskog parlamenta i Vijeća od 6. studenoga 2001. o Zakoniku Zajednice koji se odnosi na lijekove za primjenu kod ljudi (SL L 168, 30. 3. 2009.),

9. Direktiva Komisije 2009/120/EZ od 14. listopada 2009. koja dopunjuje Direktivu 2001/83 Europskog parlamenta i Vijeća od 6. studenoga 2001. o Zakoniku Zajednice koji se odnosi na lijekove za primjenu kod ljudi (SL L 242. 15. 9. 2009.).

(2) Ovim se Pravilnikom uređuje provedba sljedećih uredbi:

1. Uredba (EZ) broj 141/2000 Europskog parlamenta i Vijeća od 16. prosinca 1999. o lijekovima za rijetke i teške bolesti (SL L 18, 22. 1. 2000.),

2. Uredba Komisije (EZ) broj 847/2000 od 27. travnja 2000. koja utvrđuje mjerila za određivanje lijeka kao lijeka za rijetke i teške bolesti i definicije pojmova »sličan lijek« i »klinička superiornost« (SL L 103, 28. 4. 2000.),

3. Uredba (EZ) broj 726/2004 Europskog parlamenta i Vijeća od 31. ožujka 2004. kojom se utvrđuju postupci Zajednice za odobravanja i nadzor lijekova za primjenu kod ljudi i životinja i kojom se osniva Europska agencija za lijekove (SL L 136, 30. 4. 2004.),

4. Uredba (EZ) broj 1394/2007 Europskog parlamenta i Vijeća od 13. studenoga 2007. koja dopunjuje Direktivu 2001/83 Europskog parlamenta i Vijeća od 6. studenoga 2001. o Zakoniku Zajednice koji se odnosi na lijekove za primjenu kod ljudi i Uredbu (EZ) broj 726/2004 (SL L 324, 10. 12. 2007.),

5. Uredba Komisije (EZ) broj 658/2007 od 14. lipnja 2007. o kaznama za povredu obveza koje se odnose na odobrenja izdana na temelju Uredbe EZ broj 726/2004 Europskog parlamenta i Vijeća (SL L 155, 15. 6. 2007.),

6. Uredba Komisije (EZ) broj 1234/2008 od 24. studenoga 2008. o ispitivanju izmjena uvjeta odobrenja za stavljanje u promet lijekova za primjenu kod ljudi i životinja (SL L 334/7, 12. 12. 2008.),

7. Uredba Komisije (EU) broj 712/2012 od 3. kolovoza 2012. koja izmjenjuje Uredbu (EZ) br. 1234/2008 o ispitivanju izmjena uvjeta odobrenja za stavljanje u promet lijekova za primjenu kod ljudi i životinja (SL L 209, 4. 8. 2012.).

Članak 3.

(1) Odredbe ovoga Pravilnika odgovarajuće se primjenjuju na sve lijekove za koje se traži odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj, uz određene posebnosti za sljedeće skupine lijekova:

– biološke lijekove,

– radiofarmaceutike i prekursore,

– lijekove za liječenje rijetkih i teških bolesti,

– lijekove za naprednu terapiju,

– homeopatske lijekove,

– biljne i tradicionalne biljne lijekove.

(2) Posebnosti dokumentacije za skupine lijekova iz stavka 1. podstavka 1.- 4. ovoga članka propisane su u Dodatku II. koji je sastavni dio ovoga Pravilnika, a za skupine iz stavka 5.- 6. u člancima 65.- 76. ovoga Pravilnika.

Članak 4.

U smislu Zakona o lijekovima (u daljnjem tekstu: Zakon) i ovoga Pravilnika istim lijekovima smatraju se lijekovi istog podnositelja zahtjeva za davanje odobrenja/nositelja odobrenja koji imaju isti kvalitativni i kvantitativni sastav djelatne/ih tvari i isti farmaceutski oblik.

Članak 5.

(1) U pripremi dokumentacije o lijeku podnositelj zahtjeva obvezan je slijediti opća poglavlja, posebne i opće monografije Europske farmakopeje.

(2) U pripremi dokumentacije o lijeku podnositelj zahtjeva treba uzeti u obzir smjernice Europske agencije za lijekove (European Medicines Agency u daljnjem tekstu: EMA), Europske komisije, Koordinacijske grupe za MRP i DCP (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedure, Human Medicinal Products, u daljnjem tekstu: CMD(h)) i međuvladinog tijela (Heads of Medicines Agencies u daljnjem tekstu: HMA).

(3) Svi značajni podaci za ocjenu dokumentaciju o lijeku, bilo pozitivni ili negativni, moraju biti uključeni u dokumentaciju o lijeku.

(4) U dokumentaciji o lijeku potrebno je navesti sve bitne pojedinosti o nepotpunim ili prekinutim nekliničkim ili kliničkim ispitivanjima lijeka koja se odnose na terapijske indikacije koje nisu prijavljene u dokumentaciji o lijeku.

(5) U cilju praćenja i ocjene omjera rizika i koristi primjene lijeka sve nove informacije koje nisu sadržane u zahtjevu za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet kao i sve informacije o sigurnosti primjene lijeka nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet obvezan je dostaviti Agenciji za lijekove i medicinske proizvode (u daljnjem tekstu: Agencija).

Članak 6. (NN 28/20)

(1) Dokumentacija o lijeku prilaže se uz zahtjev sukladno odredbama Zakona i pravilnika donesenih na temelju Zakona, a u skladu s vrstom zahtjeva, skupinom lijeka i zakonskom osnovom za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

(2) Dokumentacija iz stavka 1. ovoga članka dostavlja se u obliku Zajedničkog tehničkog dokumenta (u daljnjem tekstu: CTD prema eng. Common Technical Document) u skladu s uputom Europske komisije: Volume 2B, Notice to Applicants, Medicinal Products for Human Use, Presentation and Content of the Dossier.

(3) Osnovni dijelovi CTD-a jesu:

Modul 1: administrativni podaci i informacije o lijeku,

Modul 2: sažeci dokumentacije,

Modul 3: kakvoća,

Modul 4: izvješća o nekliničkim ispitivanjima,

Modul 5: izvješća o kliničkim ispitivanjima.

(4) Struktura pojedinog modula CTD-a propisana je u Dodatku I. koji je sastavni dio ovoga Pravilnika.

(5) Osnovna načela i zahtjevi za pripremu Modula 1 propisani su člancima 77.- 86. ovoga Pravilnika.

(6) Osnovna načela i zahtjevi za pripremu Modula 2, 3, 4 i 5 propisani su u Dodatku I. koji je sastavni dio ovoga Pravilnika.

(7) Dokumentacija o lijeku dostavlja se Agenciji u elektroničkom obliku CTD-a s naprednim mogućnostima pretraživanja i pregleda kroz dokumentaciju (u daljnjem tekstu: eCTD oblik).

(8) Propisanu dokumentaciju o lijeku podnositelj zahtjeva može predati na hrvatskome ili engleskome jeziku, osim dokumentacije za koju je ovim Pravilnikom propisano da se predaje na hrvatskome jeziku.

(9) Agencija na svojoj internetskoj stranici može objaviti dodatne upute o sadržaju, obliku i načinu dostavljanja dokumentacije o lijeku.

Članak 7.

(1) Agencija će obavijestiti EMA-u o svakoj uskrati ili ukidanju odobrenja za stavljanje lijeka u promet po službenoj dužnosti, obustavi stavljanja lijeka u promet ili povlačenju lijeka iz prometa.

(2) Ako odluke Agencije o stavljanju lijeka u promet utječu na zaštitu zdravlja ljudi u trećoj zemlji, Agencija će o navedenom izvijestiti Svjetsku zdravstvenu organizaciju, te navedenu obavijest uputiti na znanje EMA-i.

(3) Izvješća o ocjeni dokumentaciji o lijeku iz članka 42. stavka 3. Zakona Agencija javno objavljuje na internetskoj stranici.

(4) Agencija će u roku od 30 dana postupiti sukladno odluci Europske komisije donesenoj nakon provedenog arbitražnog postupka, koja se odnosi na lijekove koji su odobreni za stavljanje u promet ili su u postupku davanja odobrenja u Republici Hrvatskoj.

II. DAVANJE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Članak 8.  (NN 28/20)

(1) Uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet iz članka 8. ovoga Pravilnika podnositelj zahtjeva obvezan je priložiti popunjeni obrazac prijave za davanje odobrenja Europske komisije.

(2) Uz obrazac prijave iz stavka 1. ovoga članka podnositelj zahtjeva obvezan je, uz podatke i dokumentaciju propisanu Zakonom i ovim Pravilnikom, priložiti sve podatke i dokumente navedene u obrascu prijave, kako je primjenjivo.

(3) Uz podatke i dokumente iz stavka 2. ovoga članka podnositelj zahtjeva obvezan je dostaviti i:

– izjavu budućeg nositelja odobrenja koji nema sjedište u Republici Hrvatskoj kojom imenuje svog predstavnika sa sjedištem u Republici Hrvatskoj, uključujući podatke propisane člankom 79. stavkom 2. točkom 2. ovoga Pravilnika, ako je primjenjivo

– dokaz da budući nositelj odobrenja ima osobu odgovornu za farmakovigilanciju s prebivalištem u Republici Hrvatskoj odobrenu od Agencije, odnosno dokaz o predanom zahtjevu Agenciji za odobrenje osobe odgovorne za farmakovigilanciju s prebivalištem u Republici Hrvatskoj

– dokaz o plaćenim troškovima postupka davanja odobrenja

– dokaz o uplaćenoj upravnoj pristojbi.

Članak 9. (NN 28/20, 32/21)

(1) Uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet iz članka 8. ovoga Pravilnika podnositelj zahtjeva obvezan je priložiti popunjeni obrazac prijave za davanje odobrenja Europske komisije.

(2) Uz obrazac prijave iz stavka 1. ovoga članka podnositelj zahtjeva obvezan je, uz podatke i dokumentaciju propisanu Zakonom i ovim Pravilnikom, priložiti sve podatke i dokumente navedene u obrascu prijave, kako je primjenjivo.

(3) Uz podatke i dokumente iz stavka 2. ovoga članka podnositelj zahtjeva obvezan je dostaviti i:

– izjavu budućeg nositelja odobrenja koji nema sjedište u Republici Hrvatskoj kojom imenuje svog predstavnika sa sjedištem u Republici Hrvatskoj, uključujući podatke propisane člankom 79. stavkom 2. točkom 2. ovoga Pravilnika, ako je primjenjivo

– dokaz da budući nositelj odobrenja ima osobu odgovornu za farmakovigilanciju s prebivalištem u Republici Hrvatskoj odobrenu od Agencije, odnosno dokaz o predanom zahtjevu Agenciji za odobrenje osobe odgovorne za farmakovigilanciju s prebivalištem u Republici Hrvatskoj

– dokaz o plaćenim troškovima postupka davanja odobrenja.

Članak 10. (NN 28/20)

(1) Agencija u postupku davanja odobrenja procjenjuje prihvatljivost predloženog naziva lijeka.

(2) Agencija može ocijeniti neprihvatljivim prijedlog naziva lijeka ako nije u skladu s člankom 3. točkama 8. i 9. Zakona i odredbama ovoga Pravilnika.

(3) Novoizumljeno ime lijeka ne smije:

– dovoditi u zabunu zbog sličnosti sa znanstvenim nazivom / međunarodnim nezaštićenim imenom ili uobičajenim nazivom,

– dovoditi u zabunu zbog sličnosti s odobrenim nazivom drugog lijeka,

– dovoditi u zabunu zbog upućivanje na terapijske učinke lijeka u nazivu lijeka,

– dovoditi u zabunu vezano uz sastav lijeka,

– dovoditi u zabunu u svezi sigurnosti primjene lijeka,

– sadržavati poruke promotivnog karaktera.

(4) Predloženi naziv lijeka ne smije dovoditi u zabunu vezano uz način i mjesto izdavanja lijeka.

(5) Ako je za isti lijek podneseno više od jednog zahtjeva za davanje odobrenja, predloženi nazivi lijeka moraju biti različiti.

(6) U postupku odobrenja izmjene u dokumentaciji o lijeku predloženi naziv lijeka mora ispunjavati uvjete iz stavka 3. ovoga članka.

Članak 11.

(1) U nacionalnom postupku davanja odobrenja podnositelj zahtjeva obvezan je Agenciji dostaviti nacrt (mock-up) vanjskog i unutarnjeg pakiranja lijeka na hrvatskom jeziku.

(2) U postupku međusobnog priznavanja i decentraliziranom postupku davanja odobrenja podnositelj zahtjeva obvezan je Agenciji prilikom podnošenja zahtjeva za davanje odobrenja dostaviti nacrt (mock-up) vanjskog i unutarnjeg pakiranja lijeka na jednom od jezika Europske unije, a na hrvatskom jeziku u roku od 5 dana od završetka postupka međusobnog priznavanja ili decentraliziranog postupka.

(3) Nacrt vanjskog i unutarnjeg pakiranja lijeka ne smije:

– dovoditi u zabunu u svezi doziranja i načina primjene lijeka,

– dovoditi u zabunu u svezi sastava lijeka,

– dovoditi u zabunu u svezi sigurnosti primjene i djelotvornosti lijeka,

– sadržavati poruke promotivnog karaktera

– dovoditi u zabunu zbog sličnosti izgleda s drugim lijekom.

(4) U postupku odobrenja izmjene u dokumentaciji o lijeku predloženi nacrt vanjskog i unutarnjeg pakiranja lijeka mora ispunjavati uvjete iz stavka 3. ovoga članka.

Članak 12.

(1) Agencija utvrđuje valjanost podnesenog zahtjeva i ocjenjuje dostavljenu dokumentaciju o lijeku u skladu s odredbama Zakona i ovoga Pravilnika.

(2) Sukladno članku 27. Zakona podnositelj zahtjeva obvezan je na zahtjev Agencije priložiti uzorke lijeka i propisane referentne standarde, a u slučaju da podnositelj zahtjeva isto ne dostavi, rok iz članka 37. stavka 1. Zakona prestaje teći do dana dostave zatraženog.

(3) Ako Agencija sukladno članku 40. Zakona smatra da je potrebno provesti nadzor, rok iz članka 37. stavka 1. Zakona prestaje teći od obavijesti o provođenju nadzora do dana završetka nadzora.

Članak 13.

Agencija daje ili uskraćuje davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet na temelju provedenog postupka i ocjene dokumentacije o lijeku sukladno odredbama Zakona i pravilnika donesenih na temelju toga Zakona.

Članak 14. (NN 28/20)

Rješenje o odobrenju za stavljanje lijeka u promet sadrži sljedeće podatke:

1. broj odobrenja

2. naziv i sjedište nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet,

3. naziv lijeka, 

4. farmaceutski oblik, jačinu, vrstu/e i veličinu/e pakiranja lijeka,

5. djelatnu tvar i deklarirani sastav lijeka,

6. naziv i adresu proizvođača odgovornog za puštanje lijeka u promet,

7. rok važenja odobrenja,

8. način i mjesto izdavanja lijeka,

9. način propisivanja lijeka,

10. način oglašavanja lijeka prema stanovništvu

11. uvjete u skladu s člankom 46., 47. i 48. Zakona koje je nositelj odobrenja obvezan ispuniti,

12. učestalost dostave PSURA, kada je primjenjivo.

Članak 15.

(1) U smislu odredbe članka 54. i 55. Zakona dan stavljanja lijeka u promet je dan kada je jedna od vrste ili veličine pakiranja farmaceutskog oblika i jačine lijeka puštena u promet za Republiku Hrvatsku.

(2) Za lijek koji ima odobrenje za stavljanje lijeka u promet, a čijem referentnom lijeku nije isteklo odgovarajuće razdoblje zaštite stavljanja lijeka u promet sukladno članku 29. stavku 2. i 3. Zakona ili odgovarajuće razdoblje zaštite prava intelektualnog vlasništva, početak trogodišnjeg razdoblja iz članka 54. stavka 1. Zakona počinje teći danom isteka odgovarajućeg razdoblja zaštite.

(3) Agencija na svojim internetskim stranicama objavljuje upute o načinu dostave podataka o stavljanju lijeka u promet.

Posebnosti dokumentacije o lijeku za pojedine vrste zahtjeva za davanje odobrenja s obzirom na zakonsku osnovu

Članak 16.

U skladu s naznakom zakonske osnove u zahtjevu za davanje odobrenja podnositelj zahtjeva prilaže pisano obrazloženje za pojedine vrste zahtjeva za davanje odobrenja i dokumentaciju o lijeku propisanu Zakonom i ovim Pravilnikom.

Članak 17.

(1) Modul 4 i/ili 5 koji se dostavljaju uz zahtjev za davanje odobrenja sukladno članku 26. Zakona, mogu se kada je opravdano, sastojati od kombinacije izvješća o provedenim kliničkim i/ili nekliničkim ispitivanjima i podataka iz znanstvene literature.

(2) Agencija će tijekom postupka davanja odobrenja utvrditi prikladnost dokumentacije i opravdanost izostavljanja provođenja određenih ispitivanja iz stavka 1. ovoga članka.

Članak 18.

(1) Uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje u promet generičkog lijeka sukladno članku 29. Zakona, podnositelj zahtjeva obvezan je priložiti Module 1, 2 i 3 koji sadrže podatke propisane Zakonom i ovim Pravilnikom, te podatke o bioraspoloživosti i bioekvivalenciji s referentnim lijekom sukladno važećim smjernicama Europske unije.

(2) Podnositelj zahtjeva za davanje odobrenja za stavljanje u promet generičkog lijeka obvezan je dokazati da su zahtjev i dokumentacija o lijeku u skladu s člankom 29. Zakona i ako je primjenjivo, s člankom 31. Zakona.

(3) Prijedlog sažetka opisa svojstava lijeka i upute o lijeku za Republiku Hrvatsku trebaju biti usklađeni sa sažetkom opisa svojstava i uputom o lijeku referentnog lijeka koji je odobren u Republici Hrvatskoj ili državi članici Europske unije kako je navedeno u Obrascu prijave za davanje odobrenja.

(4) Priložena izvješća stručnjaka/sažeci o nekliničkoj i kliničkoj dokumentaciji o lijeku u Modulu 2 moraju biti posebno usmjereni na:

– procjenu osnovanosti tvrdnje o istovrsnosti lijeka s referentnim lijekom,

– procjenu prihvatljivosti prisutnih onečišćenja u djelatnoj/djelatnim tvarima i onečišćenja u lijeku (uključujući razgradne produkte nastale tijekom čuvanja) za lijek u primjeni,

– procjenu provedenog ispitivanja bioekvivalencije ili obrazloženje zašto ispitivanje nije provedeno u skladu s važećim smjernicama Europske unije za ispitivanje bioraspoloživosti i bioekvivalencije,

– novi pregled objavljene literature koja se odnosi na djelatnu tvari i podneseni zahtjev (u tu svrhu mogu se prihvatiti članci iz recenziranih znanstvenih časopisa),

– za svaki navod u sažetku opisa svojstava lijeka koji ne proizlazi iz svojstava lijeka i/ili njegove terapijske skupine treba dati kritički osvrt i potkrijepiti ga objavljenom literaturom i/ili dodatnim ispitivanjima.

(5) U slučaju iz članka 29. stavka 6. Zakona podnositelj zahtjeva je uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje u promet generičkog lijeka obvezan dostaviti dodatne podatke u svrhu potvrde jednake sigurnosti primjene i djelotvornosti djelatne tvari i njene soli, estera, etera, izomera, mješavine izomera, kompleksa i derivata.

Članak 19.

(1) Uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje u promet lijeka sukladno članku 32. Zakona podnositelj zahtjeva obvezan je priložiti Modul 1, 2, 3, 4 i/ili 5 koji sadrže podatke propisane Zakonom i ovim Pravilnikom. Modul 4 i/ili Modul 5 trebaju sadržavati kombinaciju izvješća o provedenim odgovarajućim nekliničkim i/ili kliničkim ispitivanjima.

(2) Ako podnositelj zahtjeva temeljem provedenih ispitivanja iz stavka 1. ovoga članka ne može potvrditi jednaku sigurnost primjene i/ili djelotvornost djelatne tvari referentnog lijeka i njezine soli, estera ili derivata koji su sadržani kao djelatna tvar lijeka za koji se podnosi zahtjev za stavljanje lijeka u promet, sol, ester ili derivat djelatne tvari referentnog lijeka smatrat će se novom djelatnom tvari.

Članak 20.

(1) Uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje u promet lijeka sukladno članku 33. Zakona podnositelj zahtjeva obvezan je priložiti Module 1, 2, 3, 4 i 5 koji sadrže podatke propisane Zakonom i ovim Pravilnikom. Modul 4 i Modul 5 trebaju sadržavati dodatne podatke o provedenim nekliničkim i kliničkim ispitivanjima u svrhu dokazivanja sličnosti dvaju bioloških lijekova.

(2) Osim dokumentacije iz stavka 1. ovoga članka, opseg i vrstu dodatnih podataka (npr. toksikološke i ostale nekliničke te odgovarajuće kliničke podatke) koji se moraju dostaviti, odredit će Agencija u postupku ocjene pojedinog zahtjeva, u skladu s odgovarajućim znanstvenim saznanjima.

(3) Zbog različitosti bioloških lijekova, podnositelj zahtjeva obvezan je u Modulima 4 i 5 dostaviti podatke o provedenim ispitivanjima uzimajući u obzir specifične karakteristike svakog biološkog lijeka.

(4) U slučaju kada referentni lijek ima više od jedne indikacije, sigurnost primjene i djelotvornost biosličnog lijeka mora biti obrazložena/opravdana ili, ako je potrebno, dokazana posebno za svaku navedenu indikaciju.

Članak 21.

(1) Uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje u promet lijeka čija/e djelatna/e tvar/i imaju provjerenu medicinsku uporabu sukladno članku 34. Zakona, podnositelj zahtjeva obvezan je priložiti Module 1, 2, 3, 4 i 5 koji sadrže podatke propisane Zakonom i ovim Pravilnikom. Modul 4 i Modul 5 trebaju sadržavati iscrpne znanstvene podatke iz literature.

(2) Pri dokazivanju provjerene medicinske uporabe podnositelj zahtjeva obvezan je slijediti sljedeća pravila:

a) čimbenici koje treba uzeti u obzir kod utvrđivanja provjerene medicinske uporabe tvari lijeka:

– vremensko razdoblje primjene tvari,

– opseg primjene tvari,

– stupanj znanstvenog interesa za primjenu tvari (putem objavljene znanstvene literature) i

– usklađenost znanstvenih procjena.

b) priložena dokumentacija o lijeku mora sadržavati sve podatke koji omogućuju procjenu sigurnosti primjene i/ili djelotvornosti lijeka te sadržavati ili se pozivati na pregled odgovarajuće literature, uzimajući u obzir ispitivanja prije i nakon stavljanja lijeka u promet i objavljenu znanstvenu literaturu koja se odnosi na iskustva u obliku epidemioloških ispitivanja, a osobito usporedna epidemiološka ispitivanja; ova dokumentacija mora sadržavati podatke bilo da su oni u korist ili protiv sigurnosti primjene i/ili djelotvornosti lijeka.

c) posebnu pozornost potrebno je obratiti na podatke koji nedostaju, te je u navedenom slučaju potrebno priložiti obrazloženje kojim se pokazuje prihvatljiva razina sigurnosti primjene i/ili djelotvornosti lijeka iako neki podaci o ispitivanjima nedostaju.

d) izvješća stručnjaka o nekliničkoj i/ili kliničkoj dokumentaciji o lijeku moraju sadržavati obrazloženje i kritički osvrt na svaku razliku između lijeka za koji se prilaže znanstvena literatura i lijeka za koji je podnesen zahtjev za davanje odobrenja; potrebno je dati prosudbu može li se lijek koji je bio ispitivan prema literaturnim podacima smatrati sličnim lijeku za koji se traži odobrenje za stavljanje u promet usprkos razlikama koje postoje.

e) posebnu pozornosti potrebno je obratiti na iskustva nakon stavljanja u promet drugih lijekova s istim tvarima kao za lijek za koji se podnosi zahtjev za davanje odobrenja.

(3) Da bi se utvrdilo da tvar ima provjerenu medicinsku primjenu, vremensko razdoblje primjene ne smije biti kraće od deset godina od prve sustavne i dokumentirane primjene te tvari kao lijeka u Europskoj uniji.

Članak 22.

(1) Uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje u promet lijeka sukladno članku 35. Zakona koji sadrži najmanje dvije djelatne tvari koje prije nisu bile odobrene u toj kombinaciji, podnositelj zahtjeva obvezan je dostaviti potpunu dokumentaciju o lijeku, odnosno Modul 1, 2, 3, 4 i 5 koji sadrže podatke propisane Zakonom i ovim Pravilnikom.

(2) Ako je primjenjivo, potrebno je dostaviti podatke o procjeni sigurnosti vezano uz moguću prisutnost stranih tvari u lijeku s obzirom na mjesto proizvodnje lijeka.

Članak 23. (NN 28/20)

(Uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet sukladno članku 36. Zakona podnositelj zahtjeva obvezan je priložiti Modul 1 koji sadrži podatke propisane Zakonom i ovim Pravilnikom, uključujući izjavu ovlaštene osobe nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet u Republici Hrvatskoj o dozvoli korištenja farmaceutske, nekliničke i kliničke dokumentacije o lijeku.

Lijek koji sadrži kombinaciju lijeka i medicinskog proizvoda

Članak 24. (NN 28/20)

Ako lijek sadrži kombinaciju lijeka i medicinskog proizvoda koji omogućuje primjenu lijeka i s lijekom čini cjeloviti proizvod, prilaže se dokumentacija za medicinski proizvod koja mora udovoljavati zahtjevima propisanim za odgovarajuću klasu rizika medicinskih proizvoda sukladno propisima koji uređuju medicinske proizvode.

III. IZMJENA U DOKUMENTACIJI O LIJEKU

Članak 25.

Radi primjene odredbi Uredbe Komisije (EZ) broj 1234/2008 od 24. studenoga 2008. o ispitivanju izmjena uvjeta odobrenja za stavljanje u promet lijekova za primjenu kod ljudi i životinja (u daljnjem tekstu: Uredba Komisije (EZ) broj 1234/2008), nadležno tijelo u Republici Hrvatskoj koje provodi postupke odobrenja izmjene/a u dokumentaciji o lijeku je Agencija.

Članak 26. (NN 28/20)

Postupak odobrenja izmjene u dokumentaciji o lijeku pokreće se zahtjevom koji se podnosi Agenciji sukladno odredbama Zakona i Uredbe Komisije (EZ) broj 1234/2008.

Članak 27. (NN 28/20, 32/21)

(1) Uz zahtjev za odobrenje izmjene/a u dokumentaciji o lijeku prilaže se:

1. popunjeni obrazac Europske komisije

2. dokumentacija o izmjeni

3. dokaz o plaćenim troškovima postupka.

(2) Upute za popunjavanje obrasca i pripremu dokumentacije u postupku odobrenja izmjene/a objavljuju se na internetskim stranicama Agencije.

Članak 28.

Za izmjenu/e u dokumentaciji o lijeku koja/e uvjetuju izmjenu podataka u odobrenom sažetku opisa svojstava lijeka, uputi o lijeku i označavanju lijeka podnositelj zahtjeva obvezan je dostaviti prijedlog sažetka opisa svojstava lijeka, upute o lijeku i označavanja lijeka na hrvatskom jeziku s naznačenom/im izmjenom/ama u odnosu na ranije odobrenu/e te prijedlog istih u čistopisu.

Članak 29.

Podnositelj zahtjeva je pri klasifikaciji izmjena, uvjetima koji moraju biti ispunjeni i dokumentaciji o lijeku koju je obvezan dostaviti Agenciji uz zahtjev za odobrenje izmjene/a obvezan postupati sukladno važećoj smjernici o klasifikaciji izmjena u Europskoj uniji.

Članak 30.

(1) Proširenje odobrenja propisano Dodatkom I. Uredbe Komisije (EZ) broj 1234/2008 zahtijeva pokretanje novog postupka davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

(2) Uz zahtjev za proširenje odobrenja podnositelj zahtjeva obvezan je priložiti popunjeni Obrazac prijave za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

(3) Uz zahtjev iz stavka 2. ovoga članka podnositelj zahtjeva obvezan je dostaviti odgovarajuću dokumentaciju o lijeku u skladu s odredbama Zakona i pravilnika donesenih na temelju Zakona i pozvati se na dijelove ranije dostavljene dokumentacije o lijeku koja se odnosi na novi zahtjev.

Članak 31.

Agencija na svojim internetskim stranicama objavljuje preporuke za klasifikaciju odobrenja izmjene/a koje je dala temeljem nacionalnog postupka, a čija klasifikacija nije obuhvaćena važećom smjernicom o klasifikaciji izmjena u Europskoj uniji.

Članak 32. (NN 28/20)

Brisan.

Članak 33.

(1) Uvjeti, dokumentacija i način odobravanja izmjene načina izdavanja lijeka provodi se sukladno važećoj smjernici Europske komisije, preporukama Europskog ravnateljstva za kakvoću lijekova i zdravstvenu skrb Vijeća Europe (u daljnjem tekstu: EDQM) i odredbama ovoga Pravilnika.

(2) Uz dokumentaciju o lijeku iz stavka 1. ovoga članka nositelj odobrenja obvezan je dostaviti:

– prijedlog sažetka opisa svojstava lijeka, upute o lijeku i označavanja lijeka, uključujući nacrt (mock-up) vanjskog i unutarnjeg pakiranja lijeka,

– plan upravljanja rizikom, koji definira moguće rizike koji proizlaze iz izmjene načina izdavanja lijeka te prijedloge za upravljanje tim rizicima, ako je potrebno,

– rezultate ispitivanja razumljivosti i jednostavnosti upute o lijeku.

(3) Zahtjev za odobrenje izmjene iz stavka 1. ovog članka nositelj odobrenja obvezan je dostaviti u skladu s člankom 26. i 27. ovoga Pravilnika.

Članka 34.

Uz zahtjev za izmjenu mjesta izdavanja lijeka nositelj odobrenja obvezan je dostaviti sljedeću dokumentaciju:

– izvješće stručnjaka o kliničkoj dokumentaciji koje treba sadržavati kritički osvrt o sigurnosti primjene lijeka s obzirom na izdavanje lijeka izvan ljekarni (Modul 2, točka 2.5),

– podatke o stručnjaku za kliničku dokumentaciju (Modul 1, točka 1.4.3),

– prijedlog sažetka opisa svojstava lijeka, upute o lijeku, označavanje lijeka i nacrt (mock-up) vanjskog i unutarnjeg pakiranja lijeka,

– plan upravljanja rizikom, koji definira moguće rizike koji proizlaze iz izmjene mjesta izdavanja lijeka te prijedloge za upravljanje tim rizicima, ako je potrebno,

– rezultate ispitivanja razumljivosti i jednostavnosti upute o lijeku, ako je primjenjivo.

Članak 35.

(1) Agencija na svojim internetskim stranicama objavljuje uvjete za odobrenje izmjene mjesta i/ili načina izdavanja lijeka uzimajući u obzir sigurnosni profil djelatne tvari, put primjene lijeka, farmaceutski oblik, veličinu pakiranja, najvišu pojedinačnu dnevnu dozu, indikaciju ili druge uvjete uporabe lijeka.

(2) Za lijek koji ispunjava uvjete propisane stavkom 1. ovoga članka, u izvješću stručnjaka iz članka 33. i 34. ovoga Pravilnika nositelj odobrenja obvezan je potvrditi da su svi propisani uvjeti u cijelosti ispunjeni.

Članak 36.

(1) Nositelj odobrenja obvezan je podnijeti zahtjev za odobrenje izmjene označavanja lijeka i/ili upute o lijeku, uključujući izmjenu nacrta (mock-up) vanjskog i unutarnjeg pakiranja, a koje nisu povezane s izmjenom sažetka opisa svojstava lijeka te koje nisu obuhvaćene važećom smjernicom o klasifikaciji izmjena u Europskoj uniji.

(2) Uz zahtjev iz stavka 1. ovoga članka nositelj odobrenja obvezan je dostaviti:

– obrazac za prijavu izmjene iz stavka 1. ovoga članka objavljen na internetskim stranicama Agencije za nacionalne postupke i za nacionalni dio postupka međusobnog priznavanja ili decentraliziranog postupka, odnosno obrazac prijave objavljen na internetskim stranicama CMD(h) za zajednički dio postupka međusobnog priznavanja ili decentralizirani postupak,

– odobreno označavanje unutarnjeg i/ili vanjskog pakiranja lijeka i/ili uputu o lijeku uključujući nacrt (mock-up) unutarnjeg i/ili vanjskog pakiranja lijeka,

– prijedlog novog označavanja unutarnjeg i/ili vanjskog pakiranja lijeka i/ili upute o lijeku, uključujući nacrt (mock-up) unutarnjeg i/ili vanjskog pakiranja lijeka,

– dokaz o plaćenim troškovima postupka i

– dokaz o uplaćenoj upravnoj pristojbi.

(3) Nositelj odobrenja obvezan je podnijeti zahtjev za odobrenje izmjene nacrt (mock-up) unutarnjeg i/ili vanjskog pakiranja lijeka iz stavka 1. ovoga članka u slučaju ako:

– izmjena utječe na čitljivost teksta na pakiranju lijeka ili

– uključuje izmjenu/dodavanje/brisanje teksta, loga, simbola, piktograma i/ili slike na pakiranju lijeka.

(4) Ako u roku od 90 dana od dana zaprimanja urednog zahtjeva za odobrenje izmjene iz stavka 1. ovoga članka Agencija ne ospori predloženu izmjenu ista se smatra prihvaćenom.

(5) Nositelj odobrenja i proizvođač lijeka ne oslobađaju se zakonske odgovornosti ako Agencija u roku iz stavka 4. ovoga članka ne ospori izmjenu iz stavka 1. ovoga članka.

(6) Nositelj odobrenja i proizvođač lijeka ne oslobađaju se zakonske odgovornosti ako Agencija ne uskrati davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet kojemu označavanje ili uputa o lijeku nisu u skladu s odredbama Zakona, ovoga Pravilnika ili sa sažetkom opisa svojstava lijeka.

Članak 37.

(1) Agencija utvrđuje valjanost podnesenog zahtjeva za odobrenje izmjene/a u dokumentaciji u skladu s odredbama Zakona, ovoga Pravilnika i Uredbe Komisije (EZ) broj 1234/2008.

(2) U nacionalnom postupku Agencija odobrenje izmjene/a daje Obaviješću o odobrenju izmjene/a.

(3) U postupku međusobnog priznavanja i decentraliziranom postupku obavijest o odobrenju izmjene/a daje nadležno tijelo referentne države.

Članak 38.

Nakon odobrene/ih izmjene/a u dokumentaciji o lijeku, lijek proizveden i stavljen u promet u Republici Hrvatskoj prema ranije danom odobrenju može biti u prometu do isteka roka valjanosti, osim ako Agencija u postupku odobrenja izmjene/a ne donese drugačiju odluku, o čemu obavješćuje podnositelja zahtjeva.

IV. OBNOVA ODOBRENJA

Članak 39. (NN 28/20)

(1) Postupak obnove odobrenja za stavljanje lijeka u promet pokreće nositelj odobrenja zahtjevom koji podnosi Agenciji.

(2)  Uz zahtjev za obnovu odobrenja nositelj odobrenja obvezan je priložiti dokumentaciju o lijeku Modul 1 i Modul 2 koji sadrže podatke i dokumente sukladno članku 40. i 41. ovoga Pravilnika.

Članak 40. (NN 28/20, 32/21)

(1) Uz zahtjev za obnovu odobrenja iz članka 39. ovoga Pravilnika nositelj odobrenja obvezan je priložiti popunjeni obrazac prijave za obnovu odobrenja Europske komisije.

(2) Uz obrazac prijave iz stavka 1. ovoga članka nositelj odobrenja obvezan je, uz podatke i dokumentaciju propisanu Zakonom i ovim Pravilnikom, priložiti sve podatke i dokumente navedene u obrascu prijave, kako je primjenjivo.

(3) Uz podatke i dokumente iz stavka 2. ovoga članka nositelj odobrenja obvezan je dostaviti i:

– ovlaštenje/a nositelja odobrenja kojim ovlašćuje osobu za podnošenje zahtjeva i komunikaciju s Agencijom tijekom i nakon postupka obnove odobrenja

– dokaz da nositelj odobrenja ima osobu odgovornu za farmakovigilanciju s prebivalištem u Republici Hrvatskoj odobrenu od Agencije

– dokaz o plaćenim troškovima postupka obnove odobrenja..

Članak 41. (NN 28/20)

Uz zahtjev za obnovu odobrenja za stavljanje lijeka u promet nositelj odobrenja obvezan je priložiti Modul 1 i Modul 2 dokumentacije u skladu s uputom Koordinacijske grupe za MRP i DCP (Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedure, Human Medicinal Products, u daljnjem tekstu: CMD(h)) kojom se uređuje najbolja praksa za obnovu odobrenja, a koja je objavljena na internetskim stranicama CMD(h).

Članak 42.

(1) Uz zahtjev za obnovu odobrenja danog nacionalnim postupkom davanja odobrenja nositelj odobrenja može podnijeti i zahtjev/zahtjeve za obnovu odobrenja istog lijeka drugog farmaceutskog oblika, jačine ili vrste i veličine/a pakiranja, a radi usklađivanja svih raspoloživih podataka i informacija o lijeku.

(2) Agencija će u slučaju iz stavka 1. ovoga članka, neovisno o roku važenja odobrenja čija se obnova traži zahtjeve riješiti istovremeno i obnoviti sva odobrenja iz stavka 1. ovoga članka sukladno članku 53. Zakona.

Članak 43.

(1) Uz zahtjev za obnovu odobrenja nositelj odobrenja može, iznimno, prijaviti izmjene u sažetku opisa svojstava lijeka, uputi o lijeku i označavanju lijeka i to izmjene:

– radi usklađivanja naziva za farmaceutski oblik i sastavnice sukladno nazivu u Hrvatskoj farmakopeji,

– radi usklađivanja oblika sažetka opisa svojstava lijeka, upute o lijeku i označavanja lijeka s važećim predlošcima, koje ne utječe na sadržaj istih,

– koje proizlaze iz zaključaka izvješća stručnjaka o nekliničkoj i/ili kliničkoj dokumentaciji, a utječu na odnos rizika i koristi primjene lijeka.

(2) Za bilo koju drugu izmjenu u dokumentaciji o lijeku nositelj odobrenja obvezan je Agenciji podnijeti poseban zahtjev za odobrenje izmjene.

Članak 44.

Na zahtjev Agencije podnositelj zahtjeva za obnovu odobrenja, obvezan je priložiti uzorke lijeka i propisane referentne standarde potrebne za provjeru kakvoće lijeka.

Članak 45.

(1) Nakon obnove odobrenja dane u skladu s odredbama Zakona i ovoga Pravilnika Agencija može, sljedeću obnovu odobrenja dati na neograničeno vrijeme osim u slučaju propisanom člankom 53. stavkom 5. Zakona.

(2) Agencija u postupku obnove odobrenja može, na temelju ocjene dostavljene dokumentacije, zatražiti izmjenu u dostavljenom prijedlogu sažetka opisa svojstava lijeka, upute o lijeku i označavanja lijeka.

(3) Ako Agencija u postupku obnove odobrenja utvrdi da odnos rizika i koristi primjene lijeka više nije pozitivan uskratit će obnovu odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

Članak 46.

U postupku obnove nositelj odobrenja obvezan je, na zahtjev Agencije, osim podataka iz članka 40. i 41. ovoga Pravilnika dostaviti i dodatne podatke i dokumente radi ocjene odnosa rizika i koristi primjene lijeka.

V. UKIDANJE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Članak 47. (NN 28/20, 32/21)

(1) Postupak ukidanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet pokreće zahtjevom koji se podnosi Agenciji.

(2) Obrazac zahtjeva za ukidanje odobrenja iz stavka 1. ovoga Pravilnika Agencija objavljuje na svojim internetskim stranicama.

(3) Uz zahtjev iz stavka 1. ovoga članka nositelj odobrenja obvezan je priložiti:

– izjavu nositelja odobrenja da ukidanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet ne utječe na postizanje odgovarajućeg doziranja odobrenog u sažetku opisa svojstava lijeka i uputi o lijeku za jačinu i/ili farmaceutski oblik lijeka/ova istog imena s istom/im djelatnom/im tvari/ma istog nositelja odobrenja koji ostaje/u odobren/i, ako je primjenjivo

– dokaz o plaćenim troškovima postupka ukidanja odobrenja.

Članak 48.

Rješenje o ukidanju odobrenja za stavljanje u promet lijeka Agencija je obvezna dati ili uskratiti u roku od 30 dana od dana primitka urednog zahtjeva.

VI. PRIJENOS ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Članak 49. (NN 28/20, 32/21)

(1) Postupak prijenosa odobrenja za stavljanje lijeka u promet nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet pokreće zahtjevom koji se podnosi Agenciji.

(2) Obrazac zahtjeva za prijenos odobrenja iz stavka 1. ovoga Pravilnika Agencija objavljuje na svojim internetskim stranicama.

(3) Uz zahtjev za prijenos odobrenja iz stavka 1. ovoga članka nositelj odobrenja obvezno prilaže:

1. izjavu dosadašnjeg nositelja odobrenja da je suglasan s prijenosom odobrenja za stavljanje lijeka u promet na drugu fizičku ili pravnu osobu, kao i prijenosom svih prava i obveza nositelja odobrenja, cjelokupne dokumentacije o lijeku na temelju koje je odobrenje dano zajedno sa svom dokumentacijom odobrenom nakon davanja odobrenja u postupcima izmjene i obnove, kao i prijenosom svih zahtjeva koji su u postupku rješavanja pri Agenciji podneseni od strane dosadašnjeg nositelja odobrenja

2. izjava iz točke 1. ovoga stavka mora sadržavati naziv i broj odobrenja lijeka te naziv i adresu fizičke ili pravne osobe na koju se prenosi odobrenje

3. izjavu fizičke ili pravne osobe na koju se prenosi odobrenje za stavljanje lijeka u promet da prihvaća prijenos odobrenja, sva prava i obveze dosadašnjeg nositelja odobrenja za lijek, cjelokupnu dokumentaciju o lijeku na temelju koje je odobrenje dano zajedno sa svom dokumentacijom odobrenom nakon davanja odobrenja u postupcima izmjene i obnove, kao i sve zahtjeve koji su u postupku rješavanja pri Agenciji podneseni od strane dosadašnjeg nositelja odobrenja

4. izjava iz točke 3. ovoga stavka mora sadržavati naziv i broj odobrenja lijeka, naziv i adresu dosadašnjeg nositelja odobrenja te datum preuzimanja prava i obveza fizičke ili pravne osobe na koju se prenosi odobrenje

5. dokaz da se sjedište fizičke ili pravne osobe na koju se prenosi odobrenje za stavljanje lijeka u promet nalazi na području Europske unije

6. ovlaštenje fizičke ili pravne osobe na koju se prenosi odobrenje kojim ovlašćuje osobu za podnošenje zahtjeva i komunikaciju s Agencijom

7. izjava fizičke ili pravne osobe na koju se prenosi odobrenje koja nema sjedište, odnosno prebivalište u Republici Hrvatskoj kojom imenuje svog predstavnika sa sjedištem u Republici Hrvatskoj, uključujući podatke propisane člankom 79. stavkom 2. točkom 2. ovoga Pravilnika, ako je primjenjivo

8. dokaz da fizička ili pravna osoba na koju se prenosi odobrenje ima osobu odgovornu za farmakovigilanciju s prebivalištem u Republici Hrvatskoj odobrenu od Agencije, odnosno dokaz o predanom zahtjevu Agenciji za odobrenje osobe odgovorne za farmakovigilanciju s prebivalištem u Republici Hrvatskoj

9. prijedlog sažetka opisa svojstava lijeka, upute o lijeku i označivanja lijeka s upisanim podacima o fizičkoj ili pravnoj osobi na koju se prenosi odobrenje i o predstavniku nositelja odobrenja, ako je primjenjivo

10. dokaz o plaćenim troškovima postupka prijenosa odobrenja.

Članak 50.

(1) Prijenos odobrenja za stavljanje u promet lijeka Agencija je obvezna dati ili uskratiti rješenjem u roku od 30 dana od dana primitka urednog zahtjeva.

(2) Rješenje o prijenosu odobrenja za stavljanje u promet lijeka na novog nositelja daje se do isteka roka važenja odobrenja čiji se prijenos tražio.

VII. POSTUPAK MEĐUSOBNOG PRIZNAVANJA I DECENTRALIZIRANI POSTUPAK

Članak 51. (NN 28/20)

Odredbe Zakona i ovoga Pravilnika koje se odnose na postupak davanja, obnove, izmjene, obustave izvršenja, ukidanja i prijenosa odobrenja na odgovarajući se način primjenjuju u postupku međusobnog priznavanja i decentraliziranom postupku, uz određene posebnosti kako je navedeno u ovom Pravilniku.

Članak 52.

Kada Republika Hrvatska sudjeluje u postupku međusobnog priznavanja ili decentraliziranom postupku, podnositelj zahtjeva, nositelj odobrenja i Agencija obvezni su slijediti važeće smjernice i preporuke u Europskoj uniji uključujući smjernice i preporuke CMD(h)-a.

Članak 53.

Kada Republika Hrvatska sudjeluje u postupku međusobnog priznavanja ili decentraliziranom postupku kao država sudionica, Agencija odobrenje za stavljanje lijeka u promet, obnovu ili odobrenja izmjene za stavljanje lijeka u promet daje ili uskraćuje temeljem prihvaćenog Izvješća o ocjeni dokumentacije o lijeku referentne države u postupku.

Članak 54.

(1) Prije pokretanja postupka međusobnog priznavanja ili decentraliziranog postupka u kojem bi Republika Hrvatska bila referentna država, podnositelj zahtjeva obvezan je zatražiti od Agencije, kao nadležnog tijela Republike Hrvatske, razmatranje mogućnosti pokretanja takvog postupka i s Agencijom postići prethodni dogovor.

(2) Agencija nije obvezna prihvatiti zahtjev za pokretanje postupka iz stavka 1. ovoga članka s Republikom Hrvatskom kao referentnom državom.

(3) Tijekom razmatranja mogućnosti pokretanja postupka iz stavka 1. ovoga članka, Agencija može od podnositelja zahtjeva zatražiti usklađivanje dokumentacije o lijeku i pripremu konsolidirane dokumentacije sa zadnjim važećim podacima i dokumentima.

Članak 55.

(1) Kada Agencija u postupku međusobnog priznavanja sudjeluje kao nadležno tijelo referentne države, obvezna je u roku od 90 dana od dana postignutog dogovora s podnositeljem zahtjeva pripremiti obnovljeno izvješće o ocjeni dokumentacije o lijeku.

(2) Izvješće o ocjeni dokumentacije o lijeku iz stavka 1. ovoga članka s odobrenim sažetkom opisa svojstava lijeka, uputom o lijeku i označavanjem Agencija je obvezna proslijediti državama sudionicama u postupku međusobnog priznavanja i podnositelju zahtjeva.

Članak 56.

(1) Kada Agencija u decentraliziranom postupku sudjeluje kao nadležno tijelo referentne države obvezna je izraditi konačni prijedlog izvješća o ocjeni dokumentacije o lijeku, sažetka opisa svojstava lijeka, upute o lijeku i označavanja u roku od 120 dana od primitka urednog zahtjeva.

(2) Prijedlog izvješća o ocjeni dokumentacije o lijeku, sažetka opisa svojstava lijeka, upute o lijeku i označavanja iz stavka 1. ovoga članka Agencija je obvezna proslijediti državama sudionicama u decentraliziranom postupku i podnositelju zahtjeva.

Članak 57.

(1) Nakon što sve države sudionice u postupku međusobnog priznavanja ili decentraliziranom postupku prihvate izvješće o ocjeni dokumentacije o lijeku, sažetak opisa svojstava lijeka, uputu o lijeku i označavanje koje je izradila Agencija kao nadležno tijelo referentne države, Agencija završava postupak i o tome izvješćuje podnositelja zahtjeva.

(2) Kada Agencija u postupku međusobnog priznavanja sudjeluje kao nadležno tijelo referentne države u postupku, Agencija nakon završetka postupka ne daje novo odobrenje za stavljanje lijeka u promet temeljem provedenog postupka, ali se postojeće odobrenje može izmijeniti ili ukinuti.

(3) Kada Agencija u decentraliziranom postupku sudjeluje kao nadležno tijelo referentne države u postupku, u roku od 30 dana od završetka postupka daje ili uskraćuje odobrenje.

Članak 58.

(1) Kada Agencija u postupku međusobnog priznavanja ili decentraliziranom postupku sudjeluje kao nadležno tijelo države sudionice u postupku, obvezna je u roku od 90 dana od dana zaprimanja izvješća prihvatiti izvješće o ocjeni dokumentacije o lijeku te odobren sažetak opisa svojstava o lijeku, uputu o lijeku i označavanje koje je pripremila referentna država članica, osim u slučajevima propisanim člankom 44. Zakona.

(2) Kada Agencija sudjeluje u postupku iz stavka 1. ovog članka kao nadležno tijelo države sudionice obvezna je u roku od 30 dana od završetka postupka dati ili uskratiti odobrenje za stavljanje lijeka u promet.

Članak 59.

Za lijekove kojima je odobrenje dano u skladu s postupkom međusobnog priznavanja ili decentraliziranim postupkom, nositelj odobrenja obvezan je sve zahtjeve za odobrenje izmjene/a i obnove odobrenja, ako je primjenjivo, podnijeti svim nadležnim tijelima država članica Europske unije koje su temeljem navedenih postupaka dale odobrenje za stavljanje lijeka u promet.

Članak 60.

U postupku međusobnog priznavanja ili decentraliziranom postupku nadležno tijelo referentne države može dogovoriti s podnositeljem zahtjeva zajednički datum obnove odobrenja za sve države sudionice u postupku na temelju kojeg se odobrenje daje na rok kraći od 5 godina.

Članak 61.

(1) Postupak međusobnog priznavanja se osim u slučajevima iz članka 43. Zakona, provodi i u sljedećim slučajevima:

– nakon provedenog arbitražnog postupka sukladno članku 44. stavku 5. Zakona,

– nakon provedenog arbitražnog postupka sukladno članku 44. stavku 8. Zakona,

(2) Arbitražni postupci koji se provode u skladu s člancima 44. stavcima 1-10. Zakona mogu se pokrenuti i u postupcima odobrenja izmjene/a.

Ponovljeni postupak

Članak 62.

Odredbe Zakona i ovoga Pravilnika koje se odnose na postupak međusobnog priznavanja na odgovarajući se način odnose i na ponovljeni postupak.

Članak 63. (NN 28/20)

Brisan.

Članak 64. (NN 28/20)

Brisan.

VIII. HOMEOPATSKI LIJEKOVI

Članak 65. (NN 28/20)

Uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje homeopatskog lijeka u promet ili za davanje rješenja o registraciji homeopatskog lijeka podnositelj zahtjeva obvezan je priložiti popunjeni obrazac prijave za davanje odobrenja/davanje rješenja za registraciju homeopatskog lijeka Europske komisije.

Članak 66.

(1) Podnositelj zahtjeva iz članka 65. ovoga Pravilnika obvezan je uz zahtjev dostaviti Modul 3 uz sljedeće specifične zahtjeve i načela:

a) Nazivlje

– latinski naziv homeopatskog izvora naveden u dokumentaciji o lijeku mora biti usklađen s latinskim naslovom monografije u Europskoj farmakopeji ili, u odsutnosti iste, u farmakopeji države članice Europske unije. Ako je potrebno, navode se i tradicionalni/uvriježeni nazivi.

b) Provjera polaznih sirovina

– priloženi podaci i dokumenti o polaznim sirovinama, to jest svim korištenim sirovinama uključujući polazne tvari i međuproizvode sve do konačnog razrjeđenja ugrađenog u lijek, trebaju sadržavati podatke o homeopatskom izvoru,

– opće zahtjeve kakvoće potrebno je primijeniti na sve polazne sirovine kao i na međukorake postupka proizvodnje sve do konačnog razrjeđenja ugrađenog u lijek. Ako je moguće, potrebno je provesti određivanje sadržaja ako su prisutni toksični sastojci i ako se kakvoća zbog visokog stupnja razrjeđenja ne može provjeriti na konačnom razrjeđenju ugrađenom u lijek. Mora se u potpunosti opisati svaki korak postupka proizvodnje od polaznih sirovina do konačnog razrjeđenja ugrađenog u lijek. Svaki korak razrjeđivanja se treba provesti u skladu s metodama homeopatske proizvodnje propisanima važećom monografijom Europske farmakopeje ili, u odsutnosti iste, farmakopejom države članice.

c) Provjera/ispitivanje lijeka

– na homeopatski lijek potrebno je primijeniti Opće zahtjeve kakvoće, a svako izuzeće treba biti opravdano od strane podnositelja zahtjeva. Potrebno je provesti identifikaciju i određivanje sadržaja toksičnih sastojaka. Ako se može opravdati da identifikacija i/ili određivanje sadržaja toksičnih sastojaka nije moguća zbog njihova razrjeđenja u lijeku, kakvoću treba potvrditi kroz cjelovitu validaciju postupka proizvodnje i razrjeđivanja.

d) Ispitivanje stabilnosti

– potrebno je priložiti podatke o ispitivanju stabilnosti. Podaci o stabilnosti homeopatskih izvora uglavnom su prenosivi na razrjeđenja/trituracije. Ako zbog stupnja razrjeđenja nije moguće provesti identifikaciju i određivanje sadržaja djelatnih tvari, u obzir se mogu uzeti podaci o stabilnosti farmaceutskog oblika.

Članak 67.

Za homeopatske lijekove za koje se podnosi zahtjev za davanje rješenja za registraciju podnositelj zahtjeva obvezan je dostaviti Modul 4 te svako izostavljanje podataka mora biti opravdano, odnosno mora biti priloženo obrazloženje da se unatoč izostavljanju nekih ispitivanja može dokazati prihvatljiva razina sigurnosti primjene lijeka.

Članak 68.

Za homeopatske lijekove za koje se podnosi zahtjev za davanje rješenja za registraciju, podnositelj zahtjeva je u Modulu 5 obvezan dostaviti dokumentaciju u kojoj se dokazuje homeopatska primjena homeopatskog/ih izvora na temelju odgovarajućih literaturnih podataka.

Članak 69. (NN 28/20)

Odredbe ovoga Pravilnika koje se odnose na postupak obnove, izmjene, obustave izvršenja, ukidanja i prijenosa odobrenja za stavljanje lijeka u promet na odgovarajući se način primjenjuju i na postupak obnove, izmjene, obustave izvršenja, ukidanja i prijenosa rješenja o registraciji homeopatskog lijeka.

Članak 70. (NN 28/20)

Brisan.

IX. BILJNI LIJEKOVI

Članak 71.

(1) Podnositelj zahtjeva za davanje odobrenja za stavljanje u promet biljnog lijeka obvezan je uz zahtjev dostaviti dokumentaciju o lijeku uvažavajući sljedeće posebnosti:

1. Biljne tvari i biljne pripravke

– izraze ‘biljne tvari i pripravci’ treba smatrati istovjetnima izrazima ‘biljne droge i biljni pripravci’, sukladno definiciji u Europskoj farmakopeji,

– u pogledu nazivlja biljne tvari treba navesti binomni znanstveni naziv biljke (rod, vrste, podvrsta i autor) i kemotip (gdje je primjenjivo), dijelove biljaka, opis biljne tvari, ostale nazive (sinonime navedene u drugim farmakopejama) i laboratorijsku oznaku,

– u pogledu nazivlja biljnog pripravka treba navesti binomni znanstveni naziv biljke (rod, vrste, podvrsta i autor) i kemotip (gdje je primjenjivo), dijelove biljaka, opis biljnog pripravka, omjer biljne tvari prema pripravku, ekstrakcijsko otapalo(a), ostale nazive (sinonime navedene u drugim farmakopejama) i laboratorijsku oznaku,

– za prikaz dijela o građi biljnih tvari i pripravaka treba priložiti, gdje je primjenjivo, fizički oblik te opis sastavnica poznatog terapijskog djelovanja ili markera (molekulska formula i relativna molekulska masa, strukturna formula uključujući relativnu i apsolutnu stereokemiju) kao i drugih sastavnica,

– za prikaz dijela o proizvodnji biljne tvari treba priložiti, gdje je primjereno, naziv, adresu i odgovornost pojedinog dobavljača, uključujući suradne/ugovorne dobavljače, i svakog predloženog mjesta ili pogona koja sudjeluje u proizvodnji/sakupljanju i provjeri biljne tvari.

Za prikaz dijela o proizvodnji biljnog pripravka treba priložiti, gdje je primjereno, naziv, adresu i odgovornost pojedinog proizvođača, uključujući one suradne/ugovorne, i svakog predloženog mjesta ili pogona koja sudjeluje u proizvodnji i provjeri biljnog pripravka,

– u pogledu opisa postupka proizvodnje i procesne kontrole za biljnu tvar, priloženi podaci trebaju na odgovarajući način opisati dobivanje i sakupljanje biljne vrste, uključujući zemljopisno porijeklo ljekovite biljke te uvjete uzgoja, sabiranja, sušenja i čuvanja,

– u pogledu opisa postupka proizvodnje i procesne kontrole za biljni pripravak, priloženi podaci trebaju na odgovarajući način opisati postupak proizvodnje pripravka, uključujući opis dobivanja, otapala i reagensa, faza pročišćavanja i standardizacije,

– u pogledu razvoja postupka proizvodnje treba priložiti, gdje je primjereno, kratki sažetak koji opisuje razvoj biljne/ih tvari i pripravka/aka, uzimajući u obzir predloženi način i put primjene lijeka,

– treba razmotriti, gdje je primjereno, rezultate usporedbe fitokemijskog sastava biljne/ih tvari i biljnog/ih pripravka/aka korištenih u pratećim literaturnim podacima i biljnih tvari i pripravaka sadržanih u biljnom lijeku,

– u pogledu razjašnjenja strukture i drugih osobina biljne tvari treba priložiti podatke o botaničkoj, makroskopskoj, mikroskopskoj i fitokemijskoj karakterizaciji te, ako je potrebno, i biološkoj aktivnosti,

– u pogledu razjašnjenja strukture i drugih osobina biljnog pripravka treba priložiti podatke o fito- i fizičko-kemijskoj karakterizaciji te, ako je potrebno, i biološkoj aktivnosti,

– ako je primjenjivo, zahtjevi kakvoće i analitički postupci za ispitivanje biljne/ih tvari i pripravka/aka trebaju biti priloženi,

– ako je primjenjivo navode se analitički postupci korišteni u ispitivanju biljne/ih tvari i biljnog/ih pripravka/aka,

– u pogledu validacije analitičkih postupaka treba priložiti, gdje je primjereno, dokumentaciju o analitičkoj validaciji, uključujući eksperimentalne podatke o analitičkim postupcima korištenim pri ispitivanju biljne/ih tvari i biljnog/ih pripravka/aka,

– u pogledu analize serija treba priložiti, gdje je primjereno, opis serija i rezultate analize serija biljnih tvari i biljnih pripravaka, uključujući one za farmakopejske tvari,

– ako je primjenjivo, treba priložiti opravdanost zahtjeva kakvoće biljne/ih tvari i biljnog/ih pripravka/aka,

– ako je primjenjivo navodi se obrazloženje zahtjeva kakvoće biljne/ih tvari i biljnog/ih pripravka/aka,

– ako je primjenjivo, treba priložiti podatke o referentnim standardima ili materijalima za ispitivanje biljne/ih tvari i biljnog/ih pripravka/aka,

– ako je biljna tvar ili biljni pripravak opisan monografijom Europske farmakopeje, podnositelj može podnijeti zahtjev za dobivanje Ovjernice o prikladnosti monografije Europske farmakopeje.

2. Biljne lijekove

– u pogledu razvoja formulacije treba priložiti, gdje je primjereno, kratki sažetak koji opisuje razvoj biljnog lijeka, uzimajući u obzir predloženi način i put primjene lijeka,

– ako je primjereno, treba razmotriti rezultate usporedbe fitokemijskog sastava proizvoda korištenog u pratećim literaturnim podacima i biljnog lijeka za koji je podnesen zahtjev.

Tradicionalni biljni lijekovi

Članak 72. (NN 28/20)

(1) Ako je Povjerenstvo za biljne lijekove EMA-e (Committee for Herbal Medicinal Products, u daljnjem tekstu: HMPC) usvojilo Monografiju Europske unije za biljnu tvar, pripravak ili njihovu kombinaciju sadržanu u biljnom lijeku ili ako biljni lijek sadrži biljne tvari, pripravke ili njihovu kombinaciju s Popisa Europske unije (European Union list of herbal substances, preparations and combinations thereof for use in traditional herbal medicinal products), postupak registracije tradicionalnog biljnog lijeka u dvije ili više država članica Europske unije provodi se sukladno odredbama koje propisuju postupak međusobnog priznavanja i decentralizirani postupak.

(2) Ako HMPC EMA-e nije usvojilo Monografiju Europske unije za biljnu tvar, pripravak ili njihovu kombinaciju sadržanu u biljnom lijeku ili ako biljni lijek ne sadrži biljne tvari, pripravke ili njihovu kombinaciju s Popisa Europske unije, postupak registracije tradicionalnog biljnog lijeka u dvije ili više država članica Europske unije provodi se sukladno odredbama koje propisuju postupak međusobnog priznavanja i decentralizirani postupak uz prethodnu suglasnost Agencije.

Članak 73. (NN 28/20)

(1) Postupak davanja rješenja o registraciji tradicionalnog biljnog lijeka u Republici Hrvatskoj podnositelj zahtjeva pokreće zahtjevom koji se podnosi Agenciji, u skladu s člankom 8. ovoga Pravilnika.

(2) Uz zahtjev iz stavka 1. ovoga članka, podnositelj zahtjeva obvezan je priložiti:

– obrazac prijave i dokumentaciju iz članka 9. ovoga Pravilnika,

– podatke i dokumente iz članka 26. stavka 3. točaka a) do h) Zakona,

– rezultate farmaceutskih ispitivanja iz članka 26. stavka 3. točke k) Zakona,

– podatke i dokumente iz članka 26. stavka 3. točaka o) i p) Zakona,

– podatke o davanju odobrenja za stavljanje predmetnog lijeka u promet u drugoj državi članici Europske unije ili trećoj zemlji, razloge o uskraćivanju davanja odobrenja ili oduzimanju odobrenja unutar ili izvan Europske unije kao i razloge takve odluke,

– bibliografski dokaz ili dokaz stručnjaka da je tradicionalni biljni lijek ili njemu podudarni lijek u medicinskoj uporabi najmanje 30 godina do dana podnošenja zahtjeva, od toga najmanje 15 godina u Europskoj uniji, uključujući podatke o tradicionalnom području uporabe, tradicionalnoj indikaciji, jačini, doziranju, načinu i duljini primjene koji moraju biti navedeni u izvješću stručnjaka o kliničkoj dokumentaciji,

– bibliografski prikaz podataka o sigurnosti primjene zajedno s izvješćem stručnjaka o nekliničkoj dokumentaciji, i na traženje Agencije dodatne podatke potrebne za ocjenu sigurnosti primjene lijeka (npr. podatke o genotoksičnosti),

– dokaz da podnositelj zahtjeva raspolaže kvalificiranom osobom odgovornom za farmakovigilanciju sa sjedištem u Republici Hrvatskoj te da ispunjava uvjete vezano uz obavješćivanje o svim sumnjama na nuspojave,

– izvješće stručnjaka o kakvoći lijeka,

– izjave stručnjaka (s potpisom i datumom) kojima potvrđuju da su izvješće o kakvoći lijeka, odnosno izvješće o nekliničkoj dokumentaciji, odnosno izvješće o kliničkoj dokumentaciji koja su sastavni dio dokumentacije o lijeku izradili u skladu s odredbama ovoga Pravilnika,

– kratki životopisi stručnjaka o kakvoći lijeka, o nekliničkoj i kliničkoj dokumentaciji koji sadrže ime i prezime, obrazovanje, dodatna usavršavanja i radno iskustvo stručnjaka.

(2) Sažetak opisa svojstava lijeka tradicionalnog biljnog lijeka ne treba sadržavati podatke propisane člankom 100. stavkom 1. točkom 4. Zakona.

(3) Podnositelj zahtjeva za registraciju tradicionalnog biljnog lijeka obvezan je dostaviti dokumentaciju za registraciju tradicionalnog biljnog lijeka u CTD obliku sukladno važećoj smjernici EMA-e.

(4) Ako se zahtjev za registraciju tradicionalnog biljnog lijeka odnosi na biljnu tvar, pripravak ili njihovu kombinaciju koji se nalaze na Popisu Europske unije podnositelj zahtjeva nije obvezan dostaviti podatke propisane u stavku 2. podstavku 5., 6. i 7. ovoga članka.

(5) Ako se zahtjev za registraciju tradicionalnog biljnog lijeka odnosi na biljnu tvar, pripravak ili njihovu kombinaciju koji se nalaze na Popisu Europske unije Agencija ne može uskratiti davanje rješenja za registraciju tradicionalnog biljnog lijeka iz razloga propisanih člankom 64. stavkom 1. podstavkom 3. i 4. Zakona.

(6) Ako biljna tvar, pripravak ili njihove kombinacije više nisu na Popisu Europske unije, Agencija će odobrenje za registraciju tradicionalnog biljnog lijeka oduzeti ako nositelj odobrenja u roku od tri mjeseca ne dostavi sve podatke i dokumente sukladno stavku 2. ovoga članka.

(7) Ako tradicionalni biljni lijek sadrži kombinaciju djelatnih tvari podnositelj zahtjeva obvezan je priložiti i podatke iz članka 63. stavka 2. podstavka 5. Zakona za predmetnu kombinaciju, kao i podatke o pojedinim djelatnim tvarima ako nisu dovoljno poznate.

(8) Vanjska primjena iz podstavka 3. stavka 2. članka 63. Zakona obuhvaća primjenu na koži, sluznici usne i nosne šupljine, rektalnoj i vaginalnoj sluznicu, u vanjskom slušnom kanalu te okularnu primjenu, uz uvjet da se prvenstveno odnosi na lokalno djelovanje i da nema prepreka s obzirom na sigurnost primjene lijeka.

(9) Brisan.

Članak 74. (NN 28/20)

(1) U svrhu utvrđivanja razdoblja tradicionalne uporabe podnositelj zahtjeva obvezan je priložiti bibliografski dokaz ili dokaz stručnjaka da je tradicionalni biljni lijek ili njemu podudaran lijek u medicinskoj uporabi najmanje 30 godina do dana podnošenja zahtjeva, uključujući najmanje 15 godina u Europskoj uniji.

(2) Agencija može zatražiti mišljenje HMPC-a o prikladnosti dokaza o dugotrajnoj uporabi toga biljnog lijeka ili njemu podudarnog proizvoda, pri čemu uz svoje traženje mora priložiti prateću dokumentaciju.

(3) Tradicionalna uporaba lijeka može se dokazati i u slučaju kada se stavljanje proizvoda u promet nije temeljilo na određenom postupku odobravanja kao i kada je broj ili količina sastojaka lijeka u tom razdoblju smanjena.

(4) Ako je lijek u primjeni u Europskoj uniji manje od 15 godina, a prikladan je za registraciju tradicionalnog biljnog lijeka, Agencija će zahtjev za registraciju tradicionalnog biljnog lijeka uputiti HMPC uz prateću dokumentaciju. HMPC će razmotriti jesu li ostala mjerila za registraciju tradicionalnog biljnog lijeka u potpunosti ispunjena. Ako HMPC ocijeni zahtjev osnovanim izradit će monografiju Europske unije, koju Agencija treba uzeti u obzir pri donošenju konačne odluke o zahtjevu za davanje rješenja o registraciji tradicionalnog biljnog lijeka.

(5) Brisan.

Članak 74.a (NN 28/20)

(1) Podnositelj zahtjeva za registraciju tradicionalnog biljnog lijeka obvezan je u postupku registracije dostaviti podatke o lijeku (sažetak opisa svojstava lijeka, uputu o lijeku i označavanje) usklađene s podacima iz Popisa Europske unije, odnosno Monografije Europske unije.

(2) Nositelj registracije tradicionalnog biljnog lijeka obvezan je Agenciji podnijeti zahtjev za odobrenje izmjene registracije radi usklađivanja podataka o lijeku s podacima iz Popisa Europske unije, odnosno Monografije Europske unije.

(3) U slučaju nemogućnosti usklađivanja podataka o lijeku s podacima iz Monografije Europske unije, podnositelj zahtjeva, odnosno nositelj odobrenja iz stavka 1. i 2. ovoga članka obvezan je Agenciji dostaviti odgovarajuće obrazloženje i dokumentaciju.

Članak 75. 

(1) Označavanje i uputa o tradicionalnom biljnom lijeku uz podatke i zahtjeve propisane Zakonom i ovim Pravilnikom mora sadržavati sljedeće navode:

– da je proizvod tradicionalni biljni lijek za primjenu kod naznačenih indikacija temeljenih na iskustvu iz dugotrajne uporabe; i

– da se pacijent posavjetuje s liječnikom ili ljekarnikom ako simptomi bolesti ne prestaju tijekom primjene lijeka ili u slučaju pojave neželjenih učinaka koji se ne navode u uputi o lijeku.

(2) Agencija može od nositelja registracije zatražiti navođenje vrste tradicionalne uporabe predmetnog lijeka u tekstu označavanja i upute o lijeku.

Članak 76. (NN 28/20)

Odredbe ovoga Pravilnika koje se odnose na postupak obnove, izmjene, obustave izvršenja, ukidanja i prijenosa odobrenja za stavljanje lijeka u promet na odgovarajući se način primjenjuju i na postupak obnove, izmjene, obustave izvršenja, ukidanja i prijenosa rješenja o registraciji tradicionalnog biljnog lijeka.

X. OSNOVNA NAČELA I ZAHTJEVI ZA PRIPREMU MODULA 1 ZAJEDNIČKOG TEHNIČKOG DOKUMENTA

Članak 77.

(1) Podnositelj zahtjeva obvezan je u Modulu 1 koristiti nazive prema Europskoj farmakopeji i Hrvatskoj farmakopeji za djelatne i pomoćne tvari u sastavu lijeka, a za farmaceutske oblike, načine primjene lijeka i spremnike, potrebno je koristiti normirane izraze.

(2) Kada neka tvar nije obuhvaćena Hrvatskom farmakopejom, njen naziv u dokumentima na hrvatskom jeziku treba tvoriti prema jednakim pravilima kao što su tvoreni hrvatski nazivi u Hrvatskoj farmakopeji.

(3) Kada za neki farmaceutski oblik, način, odnosno put primjene ili spremnik ne postoji normirani izraz, nije naveden hrvatski normirani izraz niti u Hrvatskoj farmakopeji niti u publikaciji »Standard terms: Pharmaceutical dosageforms, Routes of administration, Containers«, tada uz korišteni hrvatski izraz za farmaceutski oblik, način odnosno put primjene ili spremnik treba dostaviti detaljan opis i engleski izraz.

Članak 78.

Podnositelj zahtjeva obvezan je izraditi prijedlog sažetka opisa svojstava lijeka sukladno uputi i predlošku koje Agencija objavljuje na svojim internetskim stranicama.

Članak 79.

(1) Podnositelj zahtjeva obvezan je izraditi prijedlog upute o lijeku sukladno uputi i predlošku koji je objavljen na internetskoj stranici Agencije.

(2) Uputa o lijeku za lijek odobren na temelju nacionalnog postupka, postupka međusobnog priznavanja i decentraliziranog postupka osim podataka iz članka 98. Zakona mora sadržavati sljedeće podatke:

1. način i mjesto izdavanja lijeka,

2. naziv, adresu i telefonski broj predstavnika nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku, ako je imenovan.

Članak 80. (NN 28/20)

(1) Podnositelj zahtjeva obvezan je izraditi prijedlog vanjskog i unutarnjeg označavanja lijeka sukladno uputi i predlošku kojeg Agencija objavljuje na svojim internetskim stranicama.

(2) Uz podatke propisane zakonom prijedlog vanjskog i unutarnjeg označavanja lijeka može sadržavati i sljedeće podatke:

– cijenu lijeka

– ostvarivanje prava na povrat sredstava za lijek,

– barkod u skladu s propisima koji uređuju sigurnosne oznake lijekova i uputom Agencije objavljenom na internetskoj stranici Agencije.

Članak 81.

Odredbe ovoga Pravilnika o označavanju i uputi o lijeku ne primjenjuju se na lijek uvezen na temelju odredbi članka 129. Zakona.

Članak 82.

(1) Prilikom procjene razumljivosti i jednostavnosti upute o lijeku provedene u suradnji s ciljnim skupinama bolesnika podnositelj zahtjeva obvezan je postupati u skladu s važećim smjernicama Europske komisije i uputama objavljenim na internetskim stranicama Agencije.

(2) Prilikom navođenja podataka na Brailleovom pismu na pakiranju lijeka i pripreme upute o lijeku koja je prikladna za slijepe i slabovidne osobe podnositelj zahtjeva obvezan je pridržavati se važećih smjernica Europske komisije i uputa objavljenih na internetskim stranicama Agencije.

Članak 83.

Podnositelj zahtjeva je o stručnjacima iz članka 5. stavka 1. točke 1.4. ovoga Pravilnika obvezan dostaviti sljedeće podatke:

– izjave stručnjaka s potpisom i datumom kojima potvrđuju da su izvješće o kakvoći lijeka, izvješće o nekliničkoj dokumentaciji odnosno izvješće o kliničkoj dokumentaciji koja su sastavni dio dokumentacije o lijeku izradili u skladu s odredbama ovoga Pravilnika,

– kratki životopis stručnjaka koji sadržava ime i prezime stručnjaka i podatke o obrazovanju, dodatnom usavršavanju i radnom iskustvu.

Članak 84.

(1) Uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet podnositelj zahtjeva obvezan je dostaviti procjenu rizika koji lijek može imati na okoliš.

(2) Procjena rizika iz stavka 1. ovoga članka treba sadržavati pregled mogućih opasnosti koje bi korištenje i/ili odlaganje određenog lijeka moglo predstavljati za okoliš te navođenje navedenog na označavanju.

(3) Podnositelj zahtjeva obvezan je uzeti u obzir opasnosti za okoliš koje predstavljaju lijekovi koji sadrže ili se sastoje od genetski modificiranih organizama (u daljnjem tekstu: GMO).

(4) Podaci o riziku koji lijek može imati na okoliš moraju biti u skladu s Direktivom 2001/18/EZ Europskog parlamenta i Vijeća od 12. ožujka 2001. o namjernom uvođenju genetski modificiranih organizama u okoliš kojom se ukida Direktiva Vijeća 90/220/EEZ (u daljnjem tekstu: Direktiva 2001/18/EZ) i smjernicama Europske komisije.

(5) Podaci o riziku koji lijek može imati na okoliš sastoje se od:

– uvoda;

– primjerka pisane ili pisanih suglasnosti s namjernim otpuštanjem GMO-a u okoliš u istraživačke i razvojne svrhe u skladu s Dijelom B Direktive 2001/18/EZ;

– podataka koje propisuju prilozi II. do IV. Direktive 2001/18/EZ, uključujući metode otkrivanja i prepoznavanja kao i jedinstvenu oznaku GMO-a, te sve dodatne podatke o dotičnom GMO-u ili lijeku bitnom za procjenu rizika koji lijek može imati na okoliš

– izvješća o procjeni rizika koji lijek može imati na okoliš (ERA) pripremljenoga na temelju podataka navedenih u prilozima III. i IV. Direktive 2001/18/EZ i u skladu s Prilogom II. Direktive 2001/18/EZ;

– zaključka kojim se predlaže odgovarajuća strategija upravljanja rizikom koja vodeći računa o gore spomenutim podacima i ERA-i obuhvaća, s obzirom na dotični GMO i sam lijek, plan praćenja nakon stavljanja u promet i utvrđivanje svih specifičnih pojedinosti koje je nužno uključiti u sažetak opisa svojstava lijeka, označavanje i uputu o lijeku;

– odgovarajućih mjera informiranja javnosti.

(6) Podaci o procjeni rizika koji lijek može imati na okoliš moraju sadržavati i potpis stručnjaka koji ih je izradio, uključujući datum izrade, podatke o njegovom obrazovanju, stručnom usavršavanju i radnom iskustvu, te izjavu o odnosu stručnjaka i podnositelja zahtjeva.

Članak 85.

(1) Sažetak farmakovigilancijskog sustava, Plan upravljanja rizicima te način izrade i učestalost podnošenja Periodičkog izvješća o neškodljivosti lijeka (u daljnjem tekstu: PSUR) izrađuju se sukladno propisima o farmakovigilanciji.

(2) Tijekom ocjene dokumentacije o lijeku Agencija može od podnositelja zahtjeva zatražiti dostavljanje zadnjeg PSUR-a ako se lijek nalazi u prometu u bilo kojoj državi najmanje devet (9) mjeseci prije podnošenja zahtjeva za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet u Republici Hrvatskoj.

Članak 86.

Proizvođači u proizvodnji lijekova mogu koristiti samo one boje koje su odobrene za korištenje u proizvodnji hrane.

XI. IZUZEĆA U OZNAČAVANJU I UPUTI O LIJEKU

Članak 87. (NN 28/20)

(1) Izuzeće u označavanju i uputi o lijeku iz članka 101. Zakona nositelj odobrenja podnosi EMA-i.

(2) Postupak odobravanja izuzeća u označavanju i uputi o lijeku iz članka 102. stavka 1. Zakona može se provesti tijekom postupka davanja ili odobrenja izmjene, ako je to dodatno zatraženo i obrazloženo od podnositelja zahtjeva.

(3) Postupak odobravanja izuzeća u označavanju i uputi o lijeku iz članka 102. stavka 2. Zakona nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet pokreće zahtjevom koji se podnosi Agenciji.

(4) Nositelj odobrenja zahtjev iz stavka 3. ovoga članka može podnijeti nakon završenog postupka davanja odobrenja uz uvjet da se lijek za koji se traži odobrenje izuzeća iz članka 102. stavka 2. Zakona izdaje na liječnički recept.

(5) Uz zahtjev iz stavka 3. ovoga članka podnositelj zahtjeva obvezan je dostaviti sljedeće podatke i dokumente:

– naziv lijek,

– djelatnu tvar,

– farmaceutski oblik i jačinu, vrstu i veličinu pakiranja,

– obrazloženje zahtjeva,

– podatak o veličini proizvodne serije lijeka za koje se izuzeće traži,

– rok valjanosti lijeka,

– podatak o godišnjoj potrošnji lijeka na području Republike Hrvatske ili procjenu godišnje potrošnje lijeka na području Republike Hrvatske, ako se lijek nalazi u prometu u Republici Hrvatskoj manje od jedne godinu ili još nije stavljen u promet u Republici Hrvatskoj,

– broj jediničnih pakiranja lijeka za koji se traži izuzeće,

– izjavu nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet da je lijek proizveden i da mu je kakvoća provjerena u skladu s odobrenjem za stavljanje lijeka u promet u Republici Hrvatskoj,

– nacrt (»mock-up«) vanjskog i unutarnjeg pakiranja lijeka na stranom jeziku,

– potvrdu o plaćenim troškovima postupka,

– potvrdu o plaćenoj upravnoj pristojbi.

(6) Agencija daje ili uskraćuje suglasnost za izuzeće iz stavka 3. ovoga članka.

(7) Suglasnost za izuzeće iz stavka 3. ovoga članka Agencija može dati za pojedinu/e seriju/e lijeka ili najduže na rok od godinu dana.

(8) Agencija može dati suglasnost za djelomično izuzeće od obveze prilaganja upute o lijeku na hrvatskom jeziku na način da uz uputu o lijeku na stranom jeziku uputa o lijeku na hrvatskom jeziku mora biti priložena uz pakiranje lijeka.

(9) Agencija može dati suglasnost za djelomično izuzeće od obveze označavanja na hrvatskom jeziku na način da se vanjsko pakiranje opremi naljepnicom na hrvatskom jeziku.

(10) Agencija u postupku odobravanja izuzeća iz stavka 3. ovog članka može odobriti i izuzeće iz članka 102. stavka 1. Zakona ako je to dodatno zatraženo i obrazloženo od podnositelja zahtjeva.

(11) U postupku odobravanja izuzeća iz stavka 3. ovoga članka Agencija može tražiti usporedni prikaz sažetka opisa svojstava lijeka, upute o lijeku i/ili označavanja lijeka odobrenog u Republici Hrvatskoj u odnosu na sažetak opisa svojstava lijeka, uputu o lijeku i/ili označavanje lijeka za koji se traži izuzeće u označavanju i uputi o lijeku.

XII. NADOGRADNJA DOKUMENTACIJE ZA ODOBRENI LIJEK U REPUBLICI HRVATSKOJ

Članak 88.

(1) Nadogradnja dokumentacije o lijeku jest postupak usklađivanja sadržaja dokumentacije o lijeku za lijek odobren u Republici Hrvatskoj prije pristupanja Europskoj uniji s odredbama Zakona i ovoga Pravilnika.

(2) Nositelj odobrenja obvezan je za nadogradnju dokumentacije o lijeku Agenciji dostaviti:

– pisani zahtjev,

– obrazac prijave za nadogradnju dokumentacije o lijeku objavljen na internetskim stranicama Agencije,

– dokumentaciju o lijeku za nadogradnju kada je primjenjivo,

– obrazloženje za pojedine vrste zahtjeva (Modul 1 točka 1.5.1 ili 1.5.2),

– sažetak opisa svojstava lijeka, uputu o lijeku i označavanje lijeka, ako je primjenjivo.

(3) Dokumentacija o lijeku koju je nositelj odobrenja obvezan dostaviti u svrhu nadogradnje dokumentacije ovisit će o usklađenosti dokumentacije u trenutku podnošenja zahtjeva za nadogradnju uzimajući u obzir dokumentaciju na temelju koje je dano prvo odobrenje za stavljanje lijeka u promet, dokumentaciju za odobrene izmjene te dopunjenu dokumentaciju kroz postupak obnove.

(4) Agencija nakon provedenog postupka ocjene zahtjeva za nadogradnju dokumentacije o lijeku izdaje obavijest o nadograđenoj dokumentaciji o lijeku ili ukida odobrenje za stavljanje lijeka u promet.

(5) Agencija na svojim internetskim stranicama objavljuje upute o sadržaju, obliku i načinu dostavljanja dokumentacije za nadogradnju dokumentacije o lijeku.

XIII. PRIJELAZNE I ZAVRŠNE ODREDBE

Članak 89.

Danom stupanja na snagu ovoga Pravilnika Agencija će pokrenuti postupke ukidanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet za lijekove koji su odobreni u Republici Hrvatskoj prije pristupanja Europskoj uniji, a za koje nije proveden postupak nadogradnje dokumentacije o lijeku sukladno Pravilnika o postupku i načinu davanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet (»Narodne novine«, br. 113/08. i 155/09.) i koji nisu navedeni na Popisu lijekova, iz Dodatka V. Ugovora o pristupanju Republike Hrvatske Europskoj uniji i koji nemaju odobrenje za stavljanje lijeka u promet u skladu s odredbama Zakona o lijekovima (»Narodne novine«, br. 71/07., 45/09. i 124/11.), Pravilnika o postupku i načinu davanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet (»Narodne novine«, br. 113/08. i 155/09.) i Pravilnika o posebnim uvjetima za stavljanje gotovog lijeka u promet u Republici Hrvatskoj koji ima odobrenje za stavljanje u promet u državama Europske unije (»Narodne novine«, br. 10/08.).

Članak 90.

Odobrenje za stavljanje lijeka u promet u Republici Hrvatskoj dano temeljem provedenog skraćenog ponovljenog postupaka i odobrenje za isti lijek dano temeljem propisa važećih prije 1. srpnja 2013. godine mogu ostati istovremeno važeća uz uvjet da su nazivi lijeka različiti.

Članak 91.

Danom stupanja na snagu ovoga Pravilnika prestaje važiti Pravilnik o postupku i načinu davanja odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka («Narodne novine«, br. 113/08 i 155/09), Pravilnik o ispitivanju bioraspoloživosti i bioekvivalenciji lijekova (»Narodne novine«, br. 71/99), Pravilnik o uvjetima za proizvodnju i stavljanje u promet te načinu provjere kakvoće i vođenju očevidnika o homeopatskim proizvodima (»Narodne novine«, br. 62/05) te Pravilnik o stavljanju u promet te o označavanju i oglašavanju tradicionalnih biljnih lijekova (»Narodne novine«, br. 89/10), osim u dijelu koji se odnosi na oglašavanje tradicionalnih biljnih lijekova.

Članak 92.

Ovaj Pravilnik objavljuje se u »Narodnim novinama«, a stupa na snagu dana 2. srpnja 2013. godine.

Klasa: 011-02/13-02/96 Urbroj: 534-10-1-2-2/4-13-1 Zagreb, 26. lipnja 2013.

Ministar prof. dr. sc. Rajko Ostojić, dr. med., v. r.

DODATAK I.

1. STRUKTURA ZAJEDNIČKOG TEHNIČKOG DOKUMENTA

2. OSNOVNA NAČELA I ZAHTJEVI ZA PRIPREMU MODULA 2, 3, 4 i 5 ZAJEDNIČKOG TEHNIČKOG DOKUMENTA

MODUL 2 SAŽECI DOKUMENTACIJE

2.1 Sadržaj Zajedničkog tehničkog dokumenta (Modul 2-5)

U Modulu 2 navodi se sadržaj dokumentacije Modula 2 do 5.

2.2 Uvod

Potrebno je navesti podatke o farmakološkoj skupini, mehanizam djelovanja i predloženu kliničku primjenu lijeka za koji se podnosi zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

2.3, 2.4 i 2.5 Izvješća stručnjaka

Stručnjaci moraju dati iscrpna izvješća o svojim zapažanjima o dokumentima i podacima koji čine dokumentaciju za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet, a osobito o Modulima 3, 4 i 5.

Stručnjaci se trebaju osvrnuti na kritične parametre vezane uz kakvoću lijeka i ispitivanja provedena na životinjama i ljudima te iznijeti sve podatke bitne za ocjenu dokumentacije o lijeku.

Stručnjaci pripremaju izvješće stručnjaka o kakvoći lijeka (Modul 2.3.), izvješće stručnjaka o nekliničkoj dokumentaciji (Modul 2.4.) i izvješće stručnjaka o kliničkoj dokumentaciji (Modul 2.5.) dostavljenoj uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

2.3 Izvješće stručnjaka o kakvoći lijeka

Izvješće treba sadržavati pregled podataka koji se odnose na kemijsku, farmaceutsku i biološku dokumentaciju o lijeku.

Posebnu pozornost potrebno je obratiti na kritične parametre i pitanja u svezi kakvoće lijeka, a u slučaju odstupanja od važećih smjernica, potrebno je dostaviti obrazloženje.

Izvješće treba biti priređeno u skladu sa sadržajem i oblikom odgovarajućih dijelova Modula 3.

2.4 Izvješće stručnjaka o nekliničkoj dokumentaciji

Potrebna je cjelovita i kritička ocjena nekliničkog ispitivanja lijeka na životinjama (invitro).

Navedeno treba obuhvaćati obrazloženje strategije ispitivanja i odstupanje od važećih smjernica, ako je primjenjivo.

Treba dati ocjenu onečišćenja i razgradnih produkata zajedno s njihovim potencijalnim farmakološkim i toksikološkim učincima svih lijekova osim bioloških lijekova.

Potrebno je prikazati utjecaj bilo koje razlike u kiralnosti, kemijskom obliku i profilu onečišćenja između tvari korištenih u nekliničkim ispitivanjima i lijeka za koji se podnosi zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

Za biološke lijekove treba ocijeniti usporedivost materijala korištenih u nekliničkim i kliničkim ispitivanjima i lijeka za koji se podnosi zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

Za svaku novu pomoćnu tvar potrebno je izraditi posebnu ocjenu sigurnosti.

Trebaju se definirati karakteristike lijeka utvrđene nekliničkim ispitivanjima i prikazati utjecaj rezultata na sigurnost lijeka u predviđenoj kliničkoj primjeni kod ljudi.

2.5 Izvješće stručnjaka o kliničkoj dokumentaciji

Izvješće stručnjaka o kliničkoj dokumentaciji treba sadržavati kritičku analizu kliničkih podataka sadržanih u sažetku kliničke dokumentacije i Modulu 5.

Potrebno je prikazati pristup kliničkom razvoju lijeka, uključujući dizajn najznačajnijeg(ih) ispitivanja, kao i odluke donesene tijekom ispitivanja i provedbu ispitivanja.

Potrebno je dostaviti sažet pregled kliničkih saznanja, uključujući važna ograničenja kao i procjenu koristi i rizika donesenu na temelju zaključaka kliničkih ispitivanja.

Potrebno je prikazati način na koji saznanja o sigurnosti primjene i djelotvornosti lijeka podupiru predloženu dozu i ciljne indikacije te procijeniti kako će se pomoću sažetka opisa svojstava lijeka i drugim pristupima optimizirati korist i upravljati rizicima.

Potrebno je objasniti pitanja vezana uz sigurnost primjene ili djelotvornostuočena tijekom razvoja, kao i neriješena pitanja.

2.6 Sažetak nekliničke dokumentacije

Prikaz rezultata farmakoloških, farmakokinetičkih i toksikoloških ispitivanja provedenih na životinjama (invitro) treba predočiti u obliku pisanih i tablično prikazanih sažetaka, koji trebaju biti navedeni sljedećim redoslijedom:

– Uvod

– Sažetak farmakoloških podataka

– Tablični prikaz sažetka farmakoloških podataka

– Sažetak farmakokinetičkih podataka

– Tablični prikaz sažetka farmakokinetičkih podataka

– Sažetak toksikoloških podataka

– Tablični prikaz sažetka toksikoloških podataka

2.7 Sažetak kliničke dokumentacije

Potrebno je dati detaljan, činjenični sažetak kliničkih podataka o lijeku koji su izneseni u Modulu 5. Pritom treba uključiti rezultate svih biofarmaceutskih ispitivanja, rezultate ispitivanja kliničke farmakologije te ispitivanja kliničke djelotvornosti i sigurnosti primjene.

Potrebno je priložiti i kratke sažetke (sinopsise) svakog pojedinog ispitivanja.

Sažeti klinički podaci trebaju biti navedeni prema sljedećem redoslijedu:

– Sažetak biofarmaceutskih ispitivanja i odgovarajuće analitičke metode

– Sažetak ispitivanja kliničke farmakologije

– Sažetak o kliničkoj djelotvornosti

– Sažetak o kliničkoj sigurnosti

– Kratki sažetci pojedinačnih ispitivanja.

MODUL 3 KAKVOĆA za lijekove koji sadrže kemijske i/ili biološke djelatne tvari

Priložena dokumentacija o kakvoći treba sadržavati sve relevantne podatke o djelatnoj(im) tvari(ma) i lijeku i to: podatke o farmaceutskom razvoju i proizvodnom postupku, podatke o karakterizaciji i ostalim svojstvima, zahtjevima i metodama provjere kakvoće, stabilnosti te opis sastava i vrste pakiranja lijeka.

Potrebno je dostaviti zasebne podatke o djelatnoj tvari i lijeku.

Potrebno je priložiti podatke o polaznim tvarima i sirovinama koje se koriste u postupcima proizvodnje djelatne(ih) tvari te o pomoćnim tvarima koje su u sastavu lijeka.

Sve postupke i metode koji se koriste u proizvodnji te provjeri kakvoće djelatne tvari i lijeka treba opisati sa svim pojedinostima potrebnim za ponovnu provedbu istih postupaka. Sve metode i postupci ispitivanja moraju biti u skladu s trenutnim znanstvenim dostignućima te moraju biti validirane, a rezultati provedenih ispitivanja validacije trebaju biti priloženi. U slučaju da su postupci ispitivanja opisani u Europskoj farmakopeji, umjesto opisa postupka treba navesti odgovarajuću(e) monografiju(e) i opće(a) poglavlje(a) Europske farmakopeje.

Za sve tvari i farmaceutske oblike koji se nalaze u Europskoj farmakopeji, primjenjuju se odgovarajuće monografije Europske farmakopeje. Ako se tvari deklarirane prema Europskoj farmakopeji dobivaju metodama kod kojih je moguće da zaostaju onečišćenja koja nisu opisana u monografiji Europske farmakopeje, ta onečišćenja i njihove dozvoljene granice moraju biti propisane te mora biti opisana odgovarajuća metoda za njihovu provjeru. U slučaju kada zahtjev kakvoće naveden u monografiji Europske farmakopeje nije dovoljan da se utvrdi kakvoća tvari, Agencija može zatražiti od podnositelja zahtjeva postavljanje prikladnijeg zahtjeva kakvoće. Agencija će o tome obavijestiti tijelo nadležno za farmakopeju, a podnositelj zahtjeva obvezan je to nadležno tijelo obavijestiti o pojedinostima navodnih nedostataka te o uvedenim dodatnim zahtjevima kakvoće.

U slučaju kada su analitički postupci uključeni u Europsku farmakopeju, umjesto opisa postupka potrebno je navesti odgovarajuću monografiju(e) i opće(a) poglavlje(a) Europske farmakopeje.

U slučaju da polazne tvari i sirovine, djelatna(e) tvar(i) ili pomoćne tvari nisu opisane u Europskoj farmakopeji može se prihvatiti udovoljavanje monografiji važeće farmakopeje u nekoj zemlji Europske unije. Kada takve monografije ne postoje može se prihvatiti udovoljavanje monografiji važeće farmakopeje iz neke od ostalih zemalja, a u takvim slučajevima u dokumentaciji treba priložiti kopiju monografije, uz podatke o validaciji monografijom propisanih postupaka ispitivanja, te prema potrebi i prijevod monografije.

Kada je djelatna tvar i/ili polazna tvar i sirovina ili pomoćna(e) tvar(i) obuhvaćena monografijom Europske farmakopeje, podnositelj može tražiti Ovjernicu o prikladnosti monografije Europske farmakopeje koju izdaje EDQM, koju treba priložiti u odgovarajućem dijelu Modula 3. Smatra se da Ovjernice o prikladnosti monografije Europske farmakopeje zamjenjuju relevantne podatke u odgovarajućim dijelovima ovog modula. Proizvođač treba dati pisano jamstvo podnositelju zahtjeva da proizvodni postupak nije mijenjan nakon izdavanja Ovjernice o prikladnosti monografije Europske farmakopeje.

Za potpuno definiranu djelatnu tvar, proizvođač djelatne tvari ili podnositelj zahtjeva mogu zatražiti da se podaci o:

(i) detaljnom opisu proizvodnog postupka,

(ii) provjeri kakvoće tijekom proizvodnje i

(iii) validaciji proizvodnog postupka

Agenciji dostave izravno od proizvođača djelatne tvari, u obliku Glavne dokumentacija o djelatnoj tvari (engl. ActiveSubstanceMaster File, ASMF). U tom slučaju, proizvođač mora podnositelju zahtjeva dostaviti sve podatke neophodne da podnositelj zahtjeva preuzme potpunu odgovornost za lijek. Proizvođač djelatne tvari mora pisanim putem potvrditi podnositelju zahtjeva da će osigurati ujednačenu kakvoću svih proizvedenih serija djelatne tvari te da neće mijenjati proizvodni postupak ili zahtjeve kakvoće, bez da o tome prethodno obavijesti podnositelja zahtjeva. Dokumentacija i podaci o takvoj izmjeni trebaju biti dostavljeni Agenciji te također i podnositelju zahtjeva, ako se radi o podacima iz otvorenog dijela ASMF-a.

Za tvari koje mogu biti rizične s obzirom na prijenos životinjske spongiformne encefalopatije – TSE/BSE (tvari porijeklom od preživača), podnositelj zahtjeva mora dokazati sukladnost korištenih materijala s važećom smjernicom o smanjivanju opasnosti prijenosa agensa životinjske spongiformne encefalopatije putem lijekova, i s njezinim naknadnim izmjenama i dopunama, koje je objavila Komisija u Službenom listu Europske unije. Najprikladniji način za potvrdu nerizičnosti, odnosno sukladnosti s navedenom smjernicom je dostavljanje odgovarajuće Ovjernice o usklađenosti s Europskom farmakopejom, izdane od EDQM-a ili dostavljanje znanstvenih podataka koji služe kao dokaz sukladnosti.

Potrebno je dostaviti podatke o procjeni rizika od moguće kontaminacije stranim tvarima, koje uobičajeno nisu prisutne u sastavu lijeka, bilo da su virusnog ili nevirusnog porijekla, kako je propisano Europskom farmakopejom i odgovarajućim smjernicama Europske unije.

Ako se u nekoj od faza proizvodnog postupka i provjere kakvoće lijeka koristi posebna aparatura ili oprema, ona treba biti detaljno opisana.

Za medicinski proizvod koji se koristi s lijekom, potrebno je u odgovarajućem dijelu dokumentacije, ako je to primjenjivo, priložiti izjavu o sukladnosti medicinskog proizvoda (oznaku CE) sukladno Zakonu o medicinskim proizvodima (»Narodne novine«, broj 76/2013.) i pravilnika donesenih na temelju tog Zakona.

3.2.S. Djelatna tvar

3.2.S.1. Opći podaci

Polaznim tvarima u smislu ovog Pravilnika smatraju se sve tvari od kojih se proizvodi ili iz kojih se izlučuje djelatna tvar. Za biološke lijekove, polaznim tvarima se smatraju sve tvari biološkog porijekla, kao što su mikroorganizmi, organi i tkiva biljnog ili životinjskog porijekla, stanice ili tekućine (uključujući plazmu i krv) ljudskog ili životinjskog porijekla i biotehnološke konstrukte stanica (stanični supstrati, bez obzira jesu li rekombinantnog ili drugog porijekla, uključujući i primarne stanice).

Sve druge tvari koje se koriste u proizvodnji ili izlučivanju djelatnih tvari, ali iz kojih se direktno ne izlučuje djelatna tvar, kao što su reagensi, mediji za stanične kulture, fetalni goveđi serum, aditivi te kromatografski puferi itd. se definiraju kao sirovine.

Potrebno je dostaviti podatke o nomenklaturi djelatne tvari, uključujući INN naziv, naziv prema Hrvatskoj farmakopeji i/ili Europskoj farmakopeji (ako postoji), te kemijski naziv tvari.

Također treba priložiti strukturnu formulu, uključujući i podatke o relativnoj i apsolutnoj stereokemiji, molekulsku formulu i relativnu molekulsku masu.

Za biotehnološke lijekove potrebno je, ako je to primjenjivo, dostaviti shematski prikaz slijeda aminokiselina i podatke o relativnoj molekulskoj masi. Dodatno treba priložiti popis fizičko-kemijskih i drugih bitnih svojstava djelatne tvari, uključujući podatke o biološkoj aktivnosti za biološke lijekove.

3.2.S.2. Proizvodni postupak

(a) Za opis proizvodnog postupka i provjere kakvoće tijekom postupka treba dostaviti primjerene podatke u skladu s najnovijim znanstvenim i tehničkim dostignućima te važećim smjernicama u Europskoj uniji.

b) Potrebno je dostaviti popis svih tvari potrebnih za proizvodnju djelatne tvari, uz navod gdje se koja tvar koristi u postupku te podatke o kakvoći i provjeri tih tvari. Također je potrebno dostaviti podatke o prikladnosti navedenih tvari za predviđenu upotrebu. Dodatno treba dostaviti popis sirovina, uključujući i podatke o njihovoj kakvoći. Potrebno je, za sve proizvođače, priložiti i naziv, adresu i opis dijela proizvodnje za koju je proizvođač odgovoran, uključujući i ugovorne proizvođače, kao i popis svih lokacija/pogona za proizvodnju djelatne tvari ili provjeru kakvoće.

c) Za biološke lijekove potrebno je dostaviti dodatne podatke o izvoru / porijeklu polaznih tvari što treba biti opisano i dokumentirano te podatke koji dokazuju da je djelatna tvar u skladu s važećom smjernicom o smanjivanju opasnosti prijenosa agensa životinjske spongiformne encefalopatije putem lijekova, i s njezinim naknadnim izmjenama i dopunama, koje je objavila Komisija u Službenom listu Europske unije. Ako se upotrebljavaju stanične banke, potrebno je pokazati da se karakteristike stanica ne mijenjaju tijekom proizvodnje i kasnije. Sjemenski sojevi, stanične banke, pulovi seruma ili plazme i druge tvari biološkog porijekla te, kad je to moguće, i tvari iz kojih su dobivene trebaju biti ispitane na prisutnost stranih tvari. U slučaju prisutstva potencijalno patogenih stranih tvari, koje se ne može izbjeći, takve sirovine se mogu koristiti samo ako je u daljnjem postupku proizvodnje osigurano uklanjanje i/ili inaktivacija navedenih patogenih stranih tvari, što treba potvrditi podacima o validaciji.

Kad god je to moguće proizvodnja cjepiva treba se temeljiti na sustavu sjemenskih sojeva te na provjerenim staničnim bankama. Za bakterijska i virusna cjepiva, karakteristike zaraznih tvari trebaju biti dokazane na sjemenskim sojevima.

Također za živa cjepiva stabilnost atenuacijskih karakteristika treba biti dokazana na sojevima, a ako ovaj dokaz nije dostatan, atenuacijske karakteristike treba dokazati u postupku proizvodnje.

Za lijekove derivate ljudske krvi ili plazme, potrebno je dostaviti odgovarajuće podatke o porijeklu, kriterijima i postupcima za prikupljanje, prijevozu i skladištenju polaznih tvari, u skladu s Dodatkom II ovoga Pravilnika.

Također je potrebno priložiti opis proizvodnih pogona i opreme.

d) Potrebno je priložiti odgovarajuće podatke o ispitivanjima (s navedenim kriterijima prihvaćanja) koja se provode na svim kritičnim točkama proizvodnje, podatke o kakvoći i kontroli međuproizvoda, te podatke o validaciji i/ili evaluaciji proizvodnog postupka.

e) U slučaju da nije moguće izbjeći prisutnost potencijalno patogenih stranih tvari, takve sirovine se mogu koristiti samo ako je u daljnjem postupku proizvodnje osigurano uklanjanje i/ili inaktivacija navedenih patogenih stranih tvari, s tim da podatke o validaciji ovakvog postupka treba priložiti u dijelu dokumentacije o ocjeni sigurnosti od kontaminacije virusima.

f) Potrebno je priložiti opis i obrazloženje značajnih izmjena u proizvodnom postupku i/ili mjestu proizvodnje djelatne tvari, provedenih tijekom razvoja lijeka.

3.2.S.3. Karakterizacija djelatne tvari

Potrebno je priložiti podatke o strukturi i drugim svojstvima djelatne tvari, te podatke o potvrdi strukture djelatne tvari pomoću fizičko-kemijskih i/ili imunokemijskih i/ili bioloških metoda te podatke o onečišćenjima.

3.2.S.4. Provjera kakvoće djelatne tvari

Potrebno je priložiti detaljne podatke o zahtjevu kakvoće za redovitu provjeru djelatne tvari, obrazloženje odabira navedenih zahtjeva kakvoće te opis metoda ispitivanja, uz podatke o validaciji. Također je potrebno dostaviti rezultate provjere kakvoće pojedinih serija djelatne tvari proizvedenih u fazi razvoja.

3.2.S.5. Referentni standardi ili tvari

Referentni standardi trebaju biti utvrđeni i detaljno opisani. Ako je to primjenjivo, trebaju se koristiti kemijski i biološki referentni standardi Europske farmakopeje.

3.2.S.6. Unutarnje pakiranje

Potrebno je priložiti opis i zahtjeve kakvoće za primarni spremnik za čuvanje djelatne tvari.

3.2.S.7. Stabilnost

a) Potrebno je dostaviti sažetak provedenih ispitivanja stabilnosti, korištenih protokola te rezultate ispitivanja.

b) Detaljne rezultate ispitivanja stabilnosti, uključujući podatke o korištenim analitičkim metodama te podatke o validaciji tih metoda treba priložiti u propisanom formatu.

c) Također je potrebno dostaviti podatke o protokolu i planiranim ispitivanjima stabilnosti djelatne tvari nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

3.2.P. Lijek

3.2.P.1. Opis i sastav lijeka

Potrebno je dostaviti opis i sastav lijeka, što uključuje podatke o farmaceutskom obliku i sastojcima lijeka, s navedenom količinom po doznoj jedinici i ulogom u formulaciji to za:

– djelatnu(e) tvar(i),

– pomoćne tvari, bez obzira na porijeklo i količinu, uključujući boje, konzervanse, adjuvante, stabilizatore, zgušnjivače, emulgatore, pojačivače okusa, aromatske tvari i drugo,

– vanjske sastojke lijeka (nosače), predviđene za unos u organizam / primjenu na bolesniku (tvrde i meke kapsule, rektalne kapsule, obložene i filmom obložene tablete i drugo.)

Ovi podaci trebaju biti dopunjeni svim relevantnim podacima, s obzirom na vrstu unutarnjeg pakiranja i način zatvaranja, uključujući podatke o medicinskim proizvodima za korištenje s lijekom ili za primjenu lijeka.

Uobičajena terminologija koju treba koristiti za opis sastojaka lijekova u slučaju kada je dokumentacija pripremljena na:

a) hrvatskom jeziku:

– za tvari koje su obuhvaćene Hrvatskom farmakopejom navodi se glavni naslov tvari u Hrvatskoj farmakopeji i citira važeća Europska farmakopeja u kojoj se monografija nalazi; za tvari koje nisu obuhvaćene Hrvatskom farmakopejom, a obuhvaćene su Europskom farmakopejom ili drugim farmakopejama, navodi se glavni naslov tvari u zaglavlju monografije te odgovarajuća farmakopeja (uz navod naziva tvari na hrvatskom jeziku)

– za druge tvari navodi se međunarodni nezaštićeni naziv (INN) preporučeno od Svjetske zdravstvene organizacije ili točan znanstveni naziv; za ostale tvari koje nemaju ništa od navedenog treba navesti porijeklo i postupak dobivanja i te podatke dopuniti ostalim relevantnim

– za boje treba navesti »E« broj, koji je dodijeljen u Europskoj uniji za boje odobrene za uporabu za lijekove i za boje za uporabu za hranu.

b) engleskom jeziku:

– za tvari koje su obuhvaćene Europskom farmakopejom navodi se glavni naslov tvari i citira Europska farmakopeja u kojoj se monografija nalazi; za tvari koje nisu obuhvaćene Europskom farmakopejom, a obuhvaćene su nekom drugom farmakopejom, navodi se glavni naslov tvari u zaglavlju monografije te odgovarajuća farmakopeja (uz naziv tvari na engleskom jeziku)

– za druge tvari navodi se INN preporučeno od Svjetske zdravstvene organizacije ili točan znanstveni naziv; za ostale tvari koje nemaju ništa od navedenog treba navesti porijeklo i postupak dobivanja i te podatke dopuniti ostalim relevantnim

– za boje treba navesti »E« broj, koji je dodijeljen u Europskoj uniji za boje odobrene za uporabu za lijekove i za boje za uporabu za hranu.

Prilikom navođenja kvantitativnog sastava djelatne(ih) tvari u lijeku, nužno je navesti, ovisno o farmaceutskom obliku, masu ili broj jedinica biološke aktivnosti, bilo po doznoj jedinici ili po jedinici mase ili volumena, za svaku djelatnu tvar. Za djelatne tvari prisutne u obliku spoja ili derivata, mora se navesti njihova ukupna masa te, ako je potrebno i relevantno, masa aktivnog(ih) dijela(ova) molekule. Za lijekove s novom djelatnom tvari, kvantitativni sastav djelatne tvari koja dolazi u obliku soli ili hidrata, treba se sustavno izražavati kao masa aktivnog dijela molekule. Za sve naknadno odobrene lijekove, s istom djelatnom tvari, kvantitativni sastav treba se izražavati na isti način. Za tvari koje se ne mogu molekulski definirati, treba koristiti jedinice biološke aktivnosti, koje trebaju biti međunarodne jedinice prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji, ako postoje. Ako za tu tvar nisu definirane međunarodne jedinice, biološka aktivnost treba biti izražena na takav način da nedvosmisleno iskazuje biološku aktivnost, uz upotrebu jedinica Europske farmakopeje gdje je to moguće.

3.2.P.2. Farmaceutski razvoj

U ovom poglavlju potrebno je navesti podatke o ispitivanjima provedenim da se utvrdi jesu li farmaceutski oblik, formulacija, proizvodni postupak, unutarnje pakiranje, mikrobiološka svojstva i upute za korištenje lijeka odgovarajući za predviđenu primjenu lijeka, navedenu u dokumentaciji.

Ova ispitivanja odvojena su od rutinskih provjera kakvoće prema propisanom zahtjevu kakvoće.

Trebaju se identificirati i opisati kritični parametri formulacije i proizvodnog postupka lijeka, koji mogu utjecati na reproducibilnost proizvedenih serija lijeka, učinkovitost lijeka i njegovu kakvoću.

Dodatni podaci, prema potrebi, trebaju se vezati na odgovarajuće dijelove Modula 4 i Modula 5 dokumentacije.

Potrebno je dostaviti dokaze o kompatibilnosti djelatne i pomoćnih tvari te ključne fizičko-kemijske karakteristike djelatne tvari koje mogu utjecati na djelotvornost lijeka ili na međusobnu kompatibilnost različitih djelatnih tvari u slučaju lijekova s kombinacijom djelatnih tvari.

Potrebno je obrazložiti izbor pomoćnih tvari, posebno u odnosu na njihovu predviđenu ulogu i količinu u sastavu lijeka.

Potrebno je priložiti podatke o razvoju lijeka, uzimajući u obzir predloženi put primjene i upotrebu lijeka.

Svako predoziranje u sastavu lijeka treba biti opravdano / obrazloženo.

Treba obratiti pozornost i dokumentirati sve fizičko-kemijske i biološke parametre bitne za djelotvornost lijeka.

Potrebno je priložiti podatke o odabiru i poboljšanjima proizvodnog postupka, kao i podatke o razlikama između proizvodnog(ih) postup(a)ka korištenog(ih) za proizvodnju serija namijenjenih za pivotalna klinička ispitivanja i postupka korištenog za proizvodnju predloženog lijeka (ako postoje).

Potrebno je dostaviti podatke o prikladnosti unutarnjeg pakiranja koji se koristi za čuvanje, distribuciju i uporabu lijeka te je potrebno uzeti u obzir moguću interakciju između lijeka i unutarnjeg pakiranja.

Mikrobiološka svojstva farmaceutskog oblika, ovisno o tome je li riječ o sterilnom i nesterilnom lijeku, trebaju biti u skladu s propisanim u Europskoj farmakopeji.

Potrebno je priložiti podatke u svrhu dokazivanja kompatibilnosti lijeka i otapala ili dozirnog pribora, kako bi se osigurala točnost podataka koji se navode na označavanju lijeka.

3.2.P.3. Proizvodni postupak

Potrebno je priložiti odgovarajući opis proizvodnog postupka na način koji će prikazati pregled i vrstu dijelova proizvodnog postupka.

Opis mora sadržavati sljedeće:

– navod o svim dijelovima postupka proizvodnje, uključujući procesnu kontrolu i odgovarajuće zahtjeve kakvoće, tako da se može procijeniti može li korišteni proizvodni postupak dovesti do neželjenih promjena sastojaka farmaceutskog oblika,

– u slučaju kontinuirane proizvodnje, potrebno je dostaviti sve detalje koji se odnose na mjere za osiguravanje homogenosti lijeka,

– rezultate provedenih ispitivanja validacije proizvodnog postupka ako se koristi nestandardni proizvodni postupak ili je on kritičan za proizvod,

– za sterilne lijekove, podatke o sterilizaciji i/ili aseptičkom postupku,

– detaljnu proizvodnu recepturu.

Također je potrebno navesti naziv, adresu i ulogu u proizvodnji za sve proizvođače, uključujući ugovorne proizvođače, kao i popis svih lokacija/pogona za proizvodnju ili provjeru kakvoće.

Potrebno je uključiti podatke o ispitivanjima/provjerama koja se provode u međufazama proizvodnje, u svrhu osiguravanja konzistentnosti proizvodnog postupka.

Ova ispitivanja su neophodna za provjeru usklađenosti lijeka s recepturom, u slučaju da se koriste metode ispitivanja za lijek koje ne uključuju određivanje sadržaja svih djelatnih tvari (ili svih pomoćnih tvari koje imaju iste zahtjeve kao djelatna tvar). Isto se odnosi na slučaj kada provjera kakvoće lijeka ovisi o ispitivanjima koja se provode u procesnoj kontroli, posebice ako je lijek u osnovi definiran postupkom proizvodnje.

Potrebno je priložiti opis, dokumentaciju i rezultate validacije za kritične dijelove proizvodnje ili kritična ispitivanja u proizvodnom postupku.

3.2.P.4. Provjera kakvoće pomoćnih tvari

Potrebno je navesti sve tvari koje se koriste za proizvodnju pomoćnih tvari, uz navod gdje se koja tvar koristi u postupku proizvodnje. Potrebno je navesti podatke o kakvoći i provjeri ovih tvari. Dodatno je potrebno priložiti podatke koji dokazuju da navedene tvari zadovoljavaju odgovarajuće standarde za svoju predviđenu primjenu. Korištene boje trebaju udovoljavati Direktivi 78/25/EEZ i/ili 94/36/EZ. Uz to, boje moraju udovoljavati kriterijima čistoće utvrđenima u Direktivi 95/45/EZ s izmjenama i dopunama.

Za sve pomoćne tvari potrebno je priložiti zahtjeve kakvoće i obrazloženja te opis analitičkih metoda, uz podatke o validaciji.

Posebnu pozornost treba obratiti na pomoćne tvari ljudskog ili životinjskog porijekla. Podnositelj zahtjeva mora za pomoćne tvari dokazati da se lijek proizvodi u skladu s važećom smjernicom o smanjivanju opasnosti prijenosa agensa životinjske spongiformne encefalopatije putem lijekova, i s njezinim naknadnim izmjenama i dopunama, koje je objavila Komisija u Službenom listu Europske unije. Najprikladniji način za potvrdu nerizičnosti, odnosno sukladnosti s navedenom smjernicom je dostavljanje odgovarajuće Ovjernice o usklađenosti s Europskom farmakopejom, izdane od EDQM-a ili dostavljanje znanstvenih podataka koji služe kao dokaz sukladnosti.

Nove pomoćne tvari:

Za pomoćne tvari koje se koriste prvi puta u lijeku ili koje se koriste prvi puta za određeni put primjene lijeka, potrebno je priložiti detaljne podatke o proizvodnji, karakterizaciji i provjeri kakvoće, uz pozivanje na podatke o sigurnosti primjene (kliničke i nekliničke), na jednaki način kako je ranije opisano za djelatnu tvar.

Također je potrebno dostaviti dokumentaciju s detaljnim kemijskim, farmaceutskim i biološkim podacima za pomoćnu tvar.

Podaci o novim pomoćnim tvarima moraju biti strukturirani prema istom poretku kako je opisano dijelu Modula 3 za djelatnu tvar(i).

Podaci o novim pomoćnim tvarima mogu se dostaviti kao zaseban dokument u formatu opisanom u prethodnim stavcima. Kada podnositelj zahtjeva nije ujedno proizvođač nove pomoćne tvari, navedeni zasebni dokument treba biti dostupan podnositelju zahtjeva za podnošenje Agenciji.

Dodatne podatke o toksikološkim ispitivanjima novih pomoćnih tvari treba priložiti u Modulu 4, a podatke o kliničkim ispitivanjima u Modulu 5.

3.2.P.5. Provjera kakvoće lijeka

U svrhu provjere kakvoće lijeka, proizvodnom serijom lijeka smatraju se sve jedinice farmaceutskog oblika proizvedene od iste početne količine tvari koje su bile podvrgnute istim uvjetima proizvodnje i/ili sterilizacije, odnosno, u slučaju kontinuirane proizvodnje, sve jedinice lijeka proizvedene u određenom vremenskom razdoblju.

Osim u slučaju opravdanog obrazloženja, najveće dozvoljeno odstupanje sadržaja djelatne tvari u lijeku smije biti ± 5% u trenutku proizvodnje.

Potrebno je priložiti detaljne podatke o zahtjevima kakvoće (za puštanje lijeka u promet i u roku valjanosti), obrazloženje izbora zahtjeva kakvoće, opis analitičkih postupaka i podatke o validaciji.

3.2.P.6. Referentni standardi ili tvari

Potrebno je detaljno opisati referentne pripravke i standarde koji se koriste za provjeru kakvoće lijeka, ako nisu prethodno opisani u dijelu dokumentacije o djelatnoj tvari.

3.2.P.7. Unutarnje pakiranje lijeka

Potrebno je dostaviti opis unutarnjeg pakiranja i načina zatvaranja, uključujući popis svih materijala koji dolaze u neposredan doticaj s lijekom te njihove zahtjeve kakvoće.

Zahtjevi kakvoće moraju uključivati kemijski opis i identifikaciju navedenih tvari.

Prema potrebi prilažu se opis i podaci nefarmakopejskih metoda, zajedno s podacima o njihovoj validaciji.

Za nefunkcionalne materijale vanjskog pakiranja potrebno je priložiti samo kratak opis, a za funkcionalne materijale vanjskog pakiranja, potrebno je priložiti i dodatne podatke.

3.2.P.8. Stabilnost

a) Potrebno je dostaviti sažetak provedenih ispitivanja stabilnosti (uz podatke o vrsti ispitivanja), korištenih protokola te rezultata ispitivanja.

b) Detaljne rezultate ispitivanja stabilnosti, uključujući podatke o analitičkim postupcima korištenim za dobivanje rezultata, te podatke o validaciji tih metoda treba priložiti u odgovarajućem obliku. Za cjepiva treba dostaviti podatke o kumulativnom ispitivanju stabilnosti, ako je to primjenjivo.

c) Također je potrebno dostaviti podatke o protokolu i planiranim ispitivanjima stabilnosti nakon davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

MODUL 4 IZVJEŠĆA O NEKLINIČKIM ISPITIVANJIMA

4.1. Oblik i prikaz

Sadržaj

Izvješća o ispitivanjima

Farmakologija

– Primarna farmakodinamika

– Sekundarna farmakodinamika,

– Farmakologija sigurnosti primjene

– Farmakodinamičke interakcije

Farmakokinetika

– Analitičke metode i podaci o validaciji

– Apsorpcija

– Raspodjela

– Metabolizam

– Izlučivanje

– Farmakokinetičke interakcije (nekliničke)

– Ostala farmakokinetička ispitivanja

Toksikologija

– Toksičnost pojedinačne doze

– Toksičnost ponovljenih doza

Genotoksičnost:

– Invitro

– In vivo (uključujući potporne toksikološko-kinetičke evaluacije)

Kancerogenost:

– Dugotrajna ispitivanja

– Kratkotrajna ili srednje duga ispitivanja

– Ostala ispitivanja

Ispitivanja toksičnog utjecaja na reprodukciju i razvoj:

– Ispitivanja utjecaja na plodnost i rani embrionalni razvoj

– Ispitivanja utjecaja na embrio-fetalni razvoj

– Ispitivanja utjecaja na prenatalni i postnatalni razvoj

– Ispitivanja u kojima se potomstvo (mladunčad) dodatno dozira i/ili prati

Ispitivanja lokalne podnošljivosti

Ostala ispitivanja toksičnosti:

– antigenost

– imunotoksičnost

– mehanička ispitivanja

– ispitivanja ovisnosti

– ispitivanja metabolita

– ispitivanja onečišćenja i

– ostalo,

Literaturni podaci

4.2. Sadržaj: osnovni principi i zahtjevi

Posebnu pažnju treba obratiti na sljedeće:

Farmakološka i toksikološka ispitivanja moraju utvrditi:

a) potencijalnu toksičnost lijeka i bilo koje opasne ili neželjene toksične učinke koji mogu nastati u predloženim uvjetima primjene u ljudi; navedeno treba procijeniti u odnosu na predmetna patološka stanja;

b) farmakološka svojstva lijeka, kvalitativni i kvantitativni aspekt predložene primjene u ljudi. Svi rezultati ispitivanja moraju biti postojani i primjenjivi. Kad god je prikladno, treba upotrijebiti matematičke i statističke postupke u dizajniranju plana eksperimentalnih metoda i u vrednovanju rezultata.Osim toga, potrebno je dati informaciju o terapijskom i toksikološkom potencijalu lijeka.

Za biološke lijekove, kao što su imunološki lijekovi i lijekovi dobiveni iz ljudske krvi i plazme, zahtjevi ovog Modula mogu biti prilagođeni pojedinačnom lijeku, a podnositelj zahtjeva treba obrazložiti program potrebnih ispitivanja.

U određivanju programa ispitivanja mora se uzeti u obzir da:

– sva ispitivanja koja zahtijevaju opetovanu primjenu lijeka budu tako provedena, da se vodi računa o mogućoj indukciji ili interferenciji antitijela,

– ispitivanja reproduktivne funkcije, embrio/fetalne i perinatalne toksičnosti, mutagenog i kancerogenog potencijala budu razmotrena. Kada su ostale tvari izuzev djelatne tvari razlog neželjenih pojava, validacija njihovog uklanjanja može zamijeniti ispitivanja.

Toksikologija i farmakokinetika nove pomoćne tvari mora biti ispitana.

Kada postoji mogućnost značajne razgradnje tijekom čuvanja lijeka, mora se razmotriti toksikologija razgradnih produkata.

4.2.1. Farmakologija

Farmakološka ispitivanja moraju slijediti dva zasebna pristupa:

– prvo, treba primjereno ispitati i opisati učinke koji se odnose na predloženu terapijsku primjenu. Ako je moguće, treba koristiti priznate i validirane in vivo i in vitro metode. Nove eksperimentalne tehnike moraju biti opisane do takvih pojedinosti koje omogućuju njihovo ponavljanje. Rezultate treba izraziti kvantitativno, koristeći npr. krivulju doza-učinak, krivulju vrijeme-učinak, itd. Dobivene rezultate, kada je moguće, potrebno je usporediti s podacima koji se odnose na tvar ili tvari sa sličnim terapijskom učinkom.

– drugo, treba ispitati moguće neželjene farmakodinamičke učinke tvari na fiziološke funkcije. Ova ispitivanja trebaju biti provedena kod izloženosti lijeku u predviđenom terapijskom rasponu i iznad njega. Eksperimentalne tehnike, osim ako su standardne, moraju biti opisane do takvih detalja da se mogu ponoviti, a ispitivač mora utvrditi njihovu valjanost. Treba istražiti svaku razliku u odgovorima koji se dobiju nakon ponovljene primjene tvari.

Za kombinaciju djelatnih tvari, ispitivanja farmakodinamičkih interakcija lijekova mogu biti potaknuta farmakološkom pretpostavkom ili naznakom terapijskog učinka. U prvom slučaju, farmakodinamička ispitivanja trebaju pokazati interakcije koje kombinaciju djelatnih tvari čine korisnom u terapijskoj primjeni. U drugom slučaju, kada se znanstveno opravdanje za kombinaciju traži kroz ispitivanje terapijskog učinka, ispitivanje treba odrediti mogu li očekivani učinci kombinacije biti dokazani na životinjama, a potrebno je istražiti značaj bilo kojeg od usporednih učinaka.

4.2.2. Farmakokinetika

Farmakokinetičkim ispitivanjima prati se put djelatne tvari i njenih metabolita u organizmu, a podrazumijeva ispitivanja apsorpcije, raspodjele, metabolizma (biotransformacije) i izlučivanja navedenih tvari.

Farmakokinetička ispitivanja mogu biti provedena fizikalnim, kemijskim ili biološkim metodama, kao i promatranjem farmakodinamičke aktivnosti same tvari.

Podaci o raspodjeli i izlučivanju neophodni su:

– u svim slučajevima gdje su takvi podaci neophodni za određivanje doze u ljudi;

– za kemoterapijske tvari (antibiotici i slično) i

– za tvari čija upotreba ovisi o njihovim nefarmakodinamičkim učincima (npr. brojna dijagnostička sredstva i slično).

In vitro ispitivanja, mogu biti izvedena s prednošću uporabe humanog materijala u usporedbi s materijalom životinjskog podrijetla (npr. vezanje proteina, metabolizam, interakcija lijek-lijek).

Potrebno je provesti farmakokinetičko ispitivanje svih farmakološki djelatnih tvari.

U slučaju novih kombinacija poznatih tvari koje su bile ispitivane u skladu sa Zakonom i ovim Pravilnikom, farmakokinetička ispitivanja nisu nužna ako ispitivanja toksičnosti i terapijskih učinaka opravdavaju njihovo izostavljanje.

Farmakokinetički program mora biti izrađen na način koji će omogućiti usporedbu i ekstrapolaciju podataka dobivenih ispitivanjima na životinjama za primjenu kod ljudi.

4.2.3. Toksikologija

a) Toksičnost pojedinačne doze

Ispitivanje toksičnost pojedinačne doze podrazumijeva kvalitativno i kvantitativno ispitivanje toksičnih reakcija, koje mogu biti rezultat primjene pojedinačne doze djelatne tvari ili više tvari koje se nalaze u lijeku, u omjerima i fizičko-kemijskom stanju u kojima su nazočni u lijeku.

Ispitivanje toksičnosti pojedinačne doze mora biti izvedeno sukladno važećim smjernicama u Europskoj uniji u području toksikologije.

b) Toksičnost ponovljenih doza

Ispitivanja toksičnosti nakon ponovljene doze trebaju otkriti fiziološke i/ili anatomsko-patološke promjene izazvane opetovanom primjenom ispitivane djelatne tvari ili kombinacije djelatnih tvari te odrediti povezanost promjena s doziranjem.

Potrebno je provoditi dvostruka ispitivanja: jedno kratkotrajno koje traje dva do četiri tjedna, i drugo dugotrajno ispitivanje. Trajanje dugotrajnog ispitivanja ovisit će o uvjetima kliničke primjene te o važećim smjernicama u Europskoj uniji. Njegova svrha je opisati moguće štetne učinke na koje treba obratiti pozornost u kliničkim ispitivanjima.

c) Genotoksičnost

Svrha ispitivanja mutagenog i klastogenog potencijala je otkriti promjene koje tvar može prouzročiti u genetskom materijalu pojedinca ili stanica. Mutagene tvari mogu predstavljati opasnost za zdravlje budući da izlaganje istima nosi rizik izazivanja germinativne mutacije, s mogućom pojavom nasljednih poremećaja te s rizikom pojave somatskih mutacija uključujući one koje vode karcinomu. Ova ispitivanja su obvezna za svaku novu tvar.

d) Kancerogenost

Ispitivanja za otkrivanje kancerogenih učinaka potrebno je provoditi:

1. za svaki lijek čija se klinička primjena očekuje kroz dulje razdoblje bolesnikova života, bilo da će se primjenjivati u kontinuitetu ili intermitentno,

2. za lijekove za koje postoji sumnja na njihov kancerogeni potencijal, npr. lijekovi iste klase ili slične strukture ili prema ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza

3. ispitivanja na nedvojbeno genotoksičnim spojevima nisu potrebna, jer se pretpostavlja da su ti spojevi kancerogeni za više vrsta što sugerira opasnost za ljude. Ako se takav lijek namjerava kronično primjenjivati u ljudi, dugotrajna ispitivanja mogu biti potrebna za otkrivanje ranog tumorogenog učinka.

e) Reproduktivna i razvojna toksičnost

Istraživanje mogućeg oštećenja muških ili ženskih reproduktivnih funkcija kao i štetnih učinaka na potomstvo potrebno je provoditi prikladnim ispitivanjima.

Ova ispitivanja uključuju ispitivanja učinka na reproduktivne funkcije odraslih muškaraca ili žena, ispitivanja toksičnih i teratogenih učinaka na svim razinama razvoja, od začeća do spolne zrelosti kao i latentnih učinaka ispitivanog lijeka kada se primjenjuje u trudnica.

Izostavljanje ovih ispitivanja mora biti odgovarajuće opravdano.

Ovisno o indikaciji lijeka mogu biti opravdana dodatna ispitivanja koja se odnose na razvoj potomka zbog primjene lijeka.

Ispitivanja embrio-fetalne toksičnosti je potrebno provoditi na dvije vrste sisavaca, od kojih jedna vrsta nije iz roda glodavaca. Perinatalna i postnatalna ispitivanja treba provesti na najmanje jednoj vrsti. Ako je poznato da je metabolizam lijeka u određene vrste sličan onom u ljudi, poželjno je uključiti tu vrstu u ispitivanje. Isto tako, poželjno je, da je jedna od vrsta ista kao ona u ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze.

Stupanj znanstvenih spoznaja u trenutku podnošenja zahtjeva treba se uzeti u obzir kod određivanja dizajna ispitivanja.

f) Lokalna podnošljivost

Svrha ispitivanja lokalne podnošljivosti je utvrditi jesu li lijekovi (i djelatna tvar i pomoćne tvari) podnošljivi na dijelovima tijela, koji mogu doći u kontakt s lijekom kao rezultat njegove primjene u kliničkoj uporabi. Program ispitivanja treba biti takav da se bilo koji mehanički učinak primjene ili samo fizičko-kemijsko djelovanje lijeka može razlikovati od toksikoloških ili farmakodinamičkih učinaka. Ispitivanje lokalne podnošljivosti provodi se s lijekom koji se razvija za primjenu kod ljudi, pri čemu se kod kontrolne/kontrolnih skupine/skupina primjenjuju samo nosač i/ili pomoćne tvari. Ako je potrebno trebaju se uključiti pozitivne kontrole/referentne standarde.

Dizajn ispitivanja lokalne podnošljivosti (izbor vrsta, trajanje, učestalost i put primjene, doze) ovisit će o predmetu istraživanja i predloženim uvjetima primjene u kliničkoj uporabi. U slučaju potrebe treba provesti ispitivanje reverzibilnosti lokalnih oštećenja.

Ispitivanja na životinjama mogu biti zamijenjena validiranim ispitivanjima u in vitro uvjetima uz uvjet da su rezultati usporedive kvalitete i primjenjivosti u svrhu procjene sigurnosti primjene.

Za kemijske tvari koje se primjenjuju na koži kao i rektalno i u rodnicu, treba se procijeniti senzibilizirajući potencijal najmanje jednim od raspoloživih testova (test na zamorcima ili test lokalnih limfnih čvorova).

MODUL 5 IZVJEŠĆA O KLINIČKIM ISPITIVANJIMA

5.1. Oblik i prikaz

Opći koncept Modula 5:

– Sadržaj

– Tablični prikaz svih kliničkih ispitivanja

– Izvješća o kliničkim ispitivanjima

– Izvješća o biofarmaceutskim ispitivanjima

– Izvješća o ispitivanju biološke raspoloživosti

– Izvješća o usporednom/komparativnom ispitivanju biološke raspoloživosti i bioekvivalencije

– Izvješće o ispitivanju međusobne ovisnosti/korelaciji in vitro – in vivo

– Izvješća o bioanalitičkim i analitičkim metodama

– Izvješća o ispitivanjima koja se odnose na farmakokinetiku u humanom materijalu

– Izvješća o ispitivanju vezanja za proteine plazme

– Izvješća o ispitivanjima metabolizma u jetri i ispitivanjima interakcija

– Izvješća o ispitivanjima u kojima su korišteni drugi humani biomaterijali

– Izvješća o farmakokinetičkim ispitivanjima na ljudima

– Izvješća o ispitivanju farmakokinetike i inicijalne podnošljivosti na zdravim dobrovoljcima

– Izvješća o ispitivanju farmakokinetike i inicijalne podnošljivosti na bolesnicima

– Izvješća o farmakokinetičkom ispitivanju intrinzičkog faktora

– Izvješća o farmakokinetičkom ispitivanju ekstinzičkog faktora

– Izvješća o farmakokinetičkom ispitivanju na populaciji

– Izvješća o farmakodinamičkim ispitivanjima na ljudima

– Izvješća o farmakodinamičkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim ispitivanjima na zdravim dobrovoljcima

– Izvješća o farmakodinamičkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim ispitivanjima na bolesnicima

– Izvješća o ispitivanjima djelotvornosti i sigurnosti primjene

– Izvješća o kontroliranim kliničkim ispitivanjima koja se odnose na traženu indikaciju

– Izvješća o nekontroliranim kliničkim ispitivanjima

– Izvješća o analizama podataka iz više od jednog ispitivanja, uključujući bilo koju formalno integriranu analizu, meta-analizu i vezanu analizu

– Ostala izvješća o ispitivanjima

– Izvješća o iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet

– Literaturni podaci

5.2. Sadržaj: osnovna načela i zahtjevi

Posebnu pažnju treba obratiti na sljedeće:

a) Dostavljeni klinički podaci moraju omogućiti donošenje osnovanog i znanstveno valjanog mišljenja je li lijek zadovoljava uvjete za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Posljedično, osnovni je zahtjev da se prikažu svi rezultati kliničkih ispitivanja, bilo povoljni i nepovoljni.

b) Kliničkim ispitivanjima moraju uvijek prethoditi odgovarajuća farmakološka i toksikološka ispitivanja, koja se provode na životinjama u skladu sa zahtjevima Modula 4. Ispitivač se mora upoznati sa zaključcima proizašlim iz farmakoloških i toksikoloških ispitivanja te, stoga, podnositelj mu mora osigurati barem upute za ispitivača koje sadrže sve značajne podatke poznate prije početka kliničkog ispitivanja uključujući kemijske, farmaceutske i biološke podatke, toksikološke, farmakokinetske i farmakodinamske podatke kod životinja te rezultate ranijih kliničkih ispitivanja s adekvatnim podacima kojima se može opravdati priroda, stupanj i duljina trajanja predloženog ispitivanja; potpuna farmakološka i toksikološka izvješća dostavljaju se na zahtjev. Za materijale humanog i životinjskog porijekla je prije početka kliničkog ispitivanja potrebno na sve raspoložive načine osigurati da se ne dogodi prijenos infektivnih agensa.

c) Nositelji odobrenja za stavljanje lijeka u promet moraju osigurati da vlasnici podataka čuvaju osnovne dokumente o kliničkom ispitivanju (uključujući test liste), osim zdravstvenih kartona ispitanika, prema sljedećim rokovima:

– najmanje 15 godina nakon završetka ili prekida ispitivanja,

– ili najmanje 2 godine nakon posljednjeg davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet u Europskoj uniji i kada ne postoje zahtjevi za davanje odobrenja koji su u planu ili u postupku u Europskoj uniji,

– ili najmanje 2 godine nakon formalnog prekida kliničkog razvoja ispitivanog proizvoda.

Zdravstveni karton ispitanika čuva se u skladu s važećim propisima i najduljim mogućim razdobljem koje dopušta bolnica, ustanova ili privatna praksa.

Dokumenti se mogu čuvati i dulje, ako tako zahtijevaju važeći propisi ili sporazum s naručiteljem ispitivanja. Naručitelj ispitivanja obavješćuje bolnicu, ustanovu odnosno privatnu praksu o tome da dokumente više nije potrebno čuvati.

Naručitelj ispitivanja ili drugi vlasnik podataka čuva i svu ostalu dokumentaciju vezanu uz kliničko ispitivanje za vrijeme dok je lijek odobren.

Ta dokumentacija uključuje:

– plan kliničkog ispitivanja, uključujući logičku podlogu, ciljeve te statistički plan i metodologiju kliničkog ispitivanja, s uvjetima pod kojima je provođeno i upravljano, pojedinostima o ispitivanom lijeku, lijeku usporedbe i/ili placebu;

– standardne operativne procedure,

– sva pisana mišljenja o Planu i procedurama,

– uputu za ispitivača,

– test liste za svakog sudionika ispitivanja,

– završno izvješće,

– potvrda o nadzoru ako postoji.

Naručitelj ispitivanja ili naknadni vlasnik treba završno izvješće čuvati pet godina nakon isteka odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

Uz to, za klinička ispitivanja koja se provode unutar Europske unije, nositelj odobrenja za stavljanje u promet lijeka dužan je osigurati da se dokumentacija čuva u skladu s odredbama Direktive 2001/20/EZ i smjernica za njenu implementaciju.

Svaka promjena vlasnika podataka treba biti dokumentirana.

Svi podaci i dokumentacija trebaju biti dostupni na zahtjev sukladno odredbama Pravilnika o kliničkim ispitivanjima i dobroj kliničkoj praksi.

d) Dokumentacija svakog kliničkog ispitivanja mora sadržavati dovoljno detalja koji omogućuju donošenje objektivnog suda:

– plan kliničkog ispitivanja, uključujući logičku podlogu, ciljeve te statistički plan i metodologiju kliničkog ispitivanja, s uvjetima pod kojima je provođeno i upravljano, pojedinosti o primijenjenom ispitivanom lijeku,

– potvrdu o nadzoru ako postoji,

– popis ispitivača (sa sljedećim podacima: ime, adresa, imenovanje, kvalifikacije i zaduženja u kliničkom ispitivanju), državu u kojoj je provedeno ispitivanje, sakupljene podatke o svakom pojedinom bolesniku, uključujući test liste za svakog ispitanika

– završno izvješće potpisano od strane ispitivača, a za multicentrična ispitivanja, od strane svih ispitivača ili glavnog ispitivača koordinatora.

e) Na zahtjev Agencije dostavljaju se pojedinosti iz dokumentacije navedene u ovoj točki. U dogovoru s Agencijom, podnositelj zahtjeva može izostaviti dio podataka navedenih u ovoj točki, a cjelovita se dokumentacija u tom slučaju dostavlja na zahtjev Agencije.

Ispitivač treba, u svojim zaključcima na temelju eksperimentalnih dokaza, izraziti mišljenje o sigurnosti primjene lijeka pod uobičajenim uvjetima uporabe, njegovoj podnošljivosti, njegovoj djelotvornosti i bilo kojem korisnom podatku vezano za indikacije i kontraindikacije, doziranje i prosječnom trajanju liječenja, kao i bilo kojoj posebnoj mjeri opreza, koju treba poduzeti za vrijeme liječenja te kliničkim simptomima predoziranja. Prilikom izvješćivanja o rezultatima multicentričnog ispitivanja, glavni ispitivač treba u svojem zaključku izraziti mišljenje o sigurnosti primjene i djelotvornosti ispitivanog lijeka u ime svih ispitivačkih mjesta.

f) Klinička zapažanja iz svakog ispitivanja trebaju biti sažeta tako da ukazuju na:

1) broj i spol liječenih ispitanika;

2) odabir i starosnu raspodjelu po skupinama bolesnika koji su ispitivani te usporednim skupinama;

3) broju bolesnika preuranjeno isključenih iz ispitivanja te razlozi za takvo isključenje;

4) Ako su provedena kontrolirana ispitivanja prema prethodno navedenim uvjetima, podatak o tome je li kontrolna skupina:

– nije primala terapiju

– primala placebo

– primala drugi lijek poznatog učinka

– liječena na način koji ne uključuje uzimanje lijekova.

5) učestalost uočenih nuspojava;

6) detalje koji se odnose na bolesnike koji mogu imati povećani rizik kod primjene lijeka, npr. stariji, djeca, žene tijekom trudnoće ili menstruacije, ili oni čija fiziološka ili patološka stanja zahtijevaju posebno razmatranje;

7) parametre ili evaluacijske kriterije djelotvornosti i rezultate pod uvjetima tih parametara;

8) statističku evaluaciju rezultata kada to zahtijeva dizajn ispitivanja i varijabilne čimbenike

g) Dodatno, ispitivač uvijek treba dati svoja opažanja o:

1) bilo kojem znaku navikavanja, ovisnosti ili poteškoća pri prestanku liječenja kod bolesnika;

2) bilo kojoj interakciji koja je bila opažena s drugim istovremeno primijenjenim lijekom;

3) kriterijima koji određuju isključivanje određenih bolesnika iz ispitivanja;

4) bilo kojem smrtnom ishodu koji nastupi tijekom ispitivanja ili unutar razdoblja praćenja.

h) Podaci o dokumentaciji koja se odnosi na novu kombinaciju djelatnih tvari moraju biti istovjetni onima potrebnim za nove lijekove i moraju biti potkrijepljeni dokazima o sigurnosti i djelotvornosti primjene kombinacije.

i) Potpuno ili djelomično izostavljanje podataka mora biti obrazloženo. Ako se pojave neočekivani rezultati tijekom provođenja ispitivanja, moraju se započeti i procijeniti dodatna neklinička (toksikološka i farmakološka) ispitivanja.

j) Ako je lijek namijenjen dugotrajnoj primjeni, trebaju biti priloženi detaljni podaci o bilo kakvoj promjeni farmakološkog djelovanja nakon ponovljenog davanja, kao i utemeljenje dugotrajnog doziranja.

5.3.1. Izvješća o biofarmaceutskim ispitivanjima

Potrebno je priložiti izvješća o ispitivanju biološke raspoloživosti, izvješća o usporednom ispitivanju biološke raspoloživosti i bioekvivalencije, izvješća o in vitro i in vivo korelacijskom ispitivanju te bioanalitičke i analitičke metode.

Dodatno, treba provesti ocjenu biološke raspoloživosti kada je neophodno prikazati bioekvivalenciju generičkog lijeka.

5.3.2. Izvješća o ispitivanjima koja se odnose na farmakokinetiku u humanom biomaterijalu

Humani biomaterijal jesu proteini, stanice, tkiva i pripadajući materijali dobiveni iz humanih izvora koji se upotrebljavaju in vitro ili ex vivo za ocjenu farmakokinetičkih značajki tvari lijeka.

Potrebno je dostaviti izvješća o ispitivanju vezanja za proteine plazme, ispitivanjima metabolizma u jetri i ispitivanjima interakcija djelatne tvari te ispitivanjima u kojima su korišteni drugi humani biomaterijali.

5.3.3. Izvješća o farmakokinetičkim ispitivanjima na ljudima

Sljedeće farmakokinetičke značajke trebaju biti opisane:

– apsorpcija (brzina i opseg),

– raspodjela,

– metabolizam,

– eliminacija.

Potrebno je opisati klinički značajna obilježja uključujući utjecaj kinetičkih podataka na režim doziranja, posebno kod bolesnika koji imaju povećani rizik primjene te razliku između ljudi i životinjskih vrsta upotrijebljenih u nekliničkim ispitivanjima.

Kao dodatak standardnim farmakokinetičkim ispitivanjima višestrukih uzoraka, populacijske farmakokinetičke analize temeljene na rijetkim uzorcima tijekom kliničkog ispitivanja mogu također dati odgovore na pitanja o doprinosu unutarnjih i vanjskih čimbenika na varijabilnost odnosa između doza i farmakokinetičkog odgovora. Potrebno je priložiti izvješća o farmakokinetičkim i inicijalnim ispitivanjima podnošljivosti na zdravim dobrovoljcima i bolesnicima, izvješća o farmakokinetičkim ispitivanjima kojima se ocjenjuje učinak unutarnjih i vanjskih čimbenika te izvješća o farmakokinetičkim ispitivanjima na populaciji.

U slučaju da se lijek u pravilu primjenjuje istovremeno s drugim lijekovima, trebaju biti dani podaci o provedenim ispitivanjima zajedničke primjene kako bi se pokazala moguća izmjena

Potrebno je ispitati i opisati farmakokinetičke interakcije djelatne tvari i drugih lijekova ili tvari.

5.3.4. Izvješća o farmakodinamičkim ispitivanjima na ljudima

Potrebno je prikazati farmakodinamički učinak u korelaciji s djelotvornošću uključujući:

− odnos doze i odgovora te njegov vremenski tijek,

− opravdanost za doziranje i uvjete primjene,

− mehanizam djelovanja, ako je moguće.

Potrebno je opisati farmakodinamički učinak koji nije povezan s djelotvornošću lijeka.

Dokaz farmakodinamičkih učinaka kod ljudi nije sam po sebi dovoljan za potvrdu određenog potencijalnog terapijskog učinka.

U slučaju da se lijek normalno primjenjuje istovremeno s drugim lijekovima, potrebno je priložiti podatke o provedenim ispitivanjima zajedničke primjene kako bi se pokazala moguća modifikacija farmakološkog učinka.

Potrebno je ispitati i opisati farmakokinetičke interakcije djelatne tvari i drugih lijekova ili tvari.

5.3.5. Izvješća o ispitivanjima djelotvornosti i sigurnosti primjene

Općenito, klinička ispitivanja treba provesti kao kontrolirana klinička ispitivanja ako je moguće, randomizirana i ako je prikladno, u usporedbi s placebom i u usporedbi s lijekom s utvrđenom primjenom i dokazanom terapijskom vrijednošću; bilo koji drugi dizajn treba biti opravdan. Liječenje kontrolnih skupina će se razlikovati od slučaja do slučaja i, također će ovisiti o etičkim okolnostima i terapijskom području; prema tome, u nekim slučajevima, može biti primjerenije usporediti djelotvornost novog lijeka s lijekom s utvrđenom primjenom i dokazanom terapijskom vrijednošću, nego s učinkom placeba.

Što je više moguće, posebno u ispitivanjima u kojima se učinak lijeka ne može objektivno izmjeriti, treba poduzeti korake kako bi se izbjegli pristranost, uključujući metode slučajnog odabira i sljepoće/maskiranja.

Plan ispitivanja mora sadržavati temeljit opis statističkih metoda koje će se koristiti, broj i razloge za uključivanje bolesnika (uključujući proračune vrijednosti ispitivanja), stupanj signifikantnosti, koji će se koristiti te opis statističke jedinice. Potrebno je dokumentirati mjere poduzete kako bi se izbjegla pristranost, posebno metode slučajnog odabira. Uključivanje velikog broja ispitanika u ispitivanje ne smije se smatrati adekvatnom zamjenom za primjereno kontrolirano ispitivanje.

Podaci o sigurnosti primjene lijeka trebaju biti ocijenjeni uzimajući u obzir važeće smjernice u Europskoj uniji, s posebnom pažnjom posvećenom događajima koji rezultiraju promjenama doze ili potrebom za istovremenim liječenjem, ozbiljnim štetnim događajima, događajima koji rezultiraju povlačenjem ispitanika iz ispitivanje i smrtnim ishodima. Svaki bolesnik ili skupina bolesnika s povećanim rizikom kod primjene lijeka treba biti identificirana, a posebnu pažnju treba obratiti na potencijalno osjetljive bolesnike koji u ispitivanja mogu biti uključeni u malom broju, npr. djeca, trudnice, stariji, populacija s utvrđenim poremećajima metabolizma ili izlučivanja itd. Potrebno je opisati kako podaci dobiveni procjenom sigurnosti primjene lijeka utječu na predviđenu uporabu lijeka.

Potrebno je priložiti izvješća o nekontroliranim kliničkim ispitivanjima, izvješća o analizama podataka iz više od jednog ispitivanja i ostala izvješća o kliničkim ispitivanjima, ako postoje.

5.3.6. Izvješća o iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet

Ako lijek već ima odobrenje za stavljanje u promet u trećim zemljama, trebaju biti priloženi podaci o nuspojavama predmetnog lijeka i lijekova koji sadrže istu djelatnu tvar(i) u odnosu na stopu primjene lijeka.

5.3.7. Test liste i popis podataka o pojedinim pacijentima iz kliničkih ispitivanja

Ako se prilažu test liste i pojedinačni popisi podataka o pacijentima iz kliničkih ispitivanja (u skladu s važećim smjernicama u Europskoj uniju), potrebno ih je složiti prema istom redoslijedu kao i izvješća iz kliničkih ispitivanja te označiti prema ispitivanju.

DODATAK II.

ZAHTJEVI I SADRŽAJ DOKUMENTACIJE ZA POSEBNE GRUPE LIJEKOVA

1. BIOLOŠKI LIJEKOVI

1.1 LIJEKOVI IZ LJUDSKE PLAZME

Podaci o polaznim tvarima za lijekove iz ljudske krvi ili ljudske plazme mogu biti prikazani u sklopu Modula 3 CTD dokumentacije ili u zasebnom dokumentu pod nazivom »Glavna dokumentacija o plazmi« (eng. Plasma Master file, PMF), za koji nadležno tijelo mora provesti ocjenu i izdati potvrdu u skladu s ovim Pravilnikom.

Ako se Glavna dokumentacija o plazmi odnosi na lijekove iz ljudske krvi/ljudske plazme koji su odobreni samo u Republici Hrvatskoj i nisu odobreni niti u jednoj drugoj državi članici Europske unije, nadležno tijelo za ocjenu i izdavanje potvrde sukladno odredbama ovoga Pravilnika je Agencija. Ako je lijek odobren još u jednoj državi članici Europske unije, tada je nadležno tijelo EMA.

Glavna dokumentacija o plazmi jest zasebni dokument, odvojen od dokumentacije o lijeku za davanje odobrenja, koji sadrži sve bitne, detaljne podatke o karakteristikama ljudske plazme korištene kao polazna tvar i/ili sirovina za proizvodnju frakcija i sastojaka pomoćnih i djelatne/ih tvari koji su sastavni dio lijeka ili medicinskog proizvoda.

Svaki centar ili ustanova za frakcioniranje/obradu krvne plazme priprema i obnavlja bitne, detaljne podatke iz Glavne dokumentacije o plazmi.

Glavnu dokumentaciju o plazmi nadležnom tijelu podnosi podnositelj zahtjeva za stavljanje lijeka u promet ili nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Ako podnositelj zahtjeva ili nositelj odobrenja nije ujedno i vlasnik Glavne dokumentacije o plazmi, ona treba biti dostupna podnositelju zahtjeva odnosno nositelju odobrenja, radi podnošenja nadležnom tijelu. U svakom slučaju, podnositelj zahtjeva odnosno nositelj odobrenja odgovoran je za lijek.

Ako ocjenu Glavne dokumentacije o plazmi provodi EMA, Agencija ne odlučuje o zahtjevu za davanje odobrenja prije nego EMA ocijeni i izda potvrdu za Glavnu dokumentaciju o plazmi.

Dokumentacija o lijeku koji sadrži sastojak dobiven iz ljudske plazme mora se pozivati na Glavnu dokumentaciju o plazmi koja se koristi kao polazna tvar/sirovina za predmetni lijek.

Glavna dokumentacija o plazmi mora sadržavati sljedeće podatke o plazmi koja je korištena kao polazna tvar/sirovina:

a) Porijeklo plazme:

– podatke o centrima ili ustanovama u kojima se prikuplja krv i/ili plazma, uključujući podatke o provedenom nadzoru, odobravanju centra ili ustanove i epidemiološke podatke o zaraznim bolestima koje se prenose krvlju,

– podatke o centrima ili ustanovama u kojima se provodi ispitivanje donacija i pulova plazme, uključujući provedeni nadzor i status odobrenja centra ili ustanove,

– kriterije odabira/isključenja davatelja krvi/plazme,

– dokaze o uspostavljenom sustavu koji omogućuje sljedivost svake donacije od ustanove za prikupljanje krvi/plazme do proizvedenih lijekova i obrnuto.

b) Kakvoća i sigurnost plazme

– usklađenost s monografijama Europske farmakopeje,

– ispitivanje donacija krvi/plazme i pulova na prisutnost uzročnika zaraznih bolesti, uključujući podatke o metodama ispitivanja, i u slučaju pulova plazme, podatke o validaciji korištenih metoda,

– tehničke karakteristike vrećica za prikupljanje krvi i plazme, uključujući podatke o korištenim otopinama sredstava protiv zgrušavanja,

– uvjete skladištenja i prijevoza plazme,

– postupke za svako pohranjivanje i/ili razdoblje držanja u karanteni,

– karakterizaciju pulova plazme.

c) Dokaz o uspostavljenom sustavu povezanosti između proizvođača lijekova dobivenih iz plazme i/ili ustanova za frakcioniranje/obradu plazme s jedne strane, i centara ili ustanova za prikupljanje i ispitivanje krvi/plazme s druge strane, koji određuje uvjete njihove suradnje i njihovih dogovorenih zahtjeva.

d) Popis lijekova na koje je Glavna dokumentacija o plazmi primjenjiva, bilo da su lijekovi dobili odobrenje za stavljanje u promet ili su u postupku dobivanja odobrenja, uključujući ispitivane lijekove koji se koriste u kliničkim ispitivanjima.

Za lijekove iz ljudske plazme koji nemaju odobrenje za stavljanje u promet, podnositelj zahtjeva za davanje odobrenja predaje potpunu dokumentaciju o lijeku nadležnom tijelu, uz koju prilaže odvojenu Glavnu dokumentaciju o plazmi, ako ista prethodno nije bila predana nadležnom tijelu.

Glavna dokumentacija o plazmi podliježe znanstvenoj i tehničkoj ocjeni nadležnog tijela.

Kada je nadležno tijelo za Glavnu dokumentaciju o plazmi Agencija, Agencija nakon provedene ocjene izdaje potvrdu za Glavnu dokumentaciju o plazmi.

Potvrda za Glavnu dokumentaciju o plazmi izdana od EMA-e vrijedi za čitavo područje Europske unije.

Glavna dokumentacija o plazmi mora se obnoviti, predati nadležnom tijelu i ponovno potvrditi od strane nadležnog tijela jednom godišnje.

Izmjena u Glavnoj dokumentaciji o plazmi također podliježe znanstvenoj i tehničkoj ocjeni od strane EMA-e, odnosno Agencije, na temelju koje EMA, odnosno Agencija izdaju potvrdu.

1.2. CJEPIVA

Podaci o djelatnoj tvari/djelatnim tvarima za cjepiva za primjenu kod ljudi mogu biti prikazani u sklopu Modula 3 CTD dokumentacije ili u odvojenoj Glavnoj dokumentaciji o antigenu cjepiva (eng. Vaccine Antigen Master File, VAMF).

Ako se dokumentacija temelji na principu Glavne dokumentacije o antigenu cjepiva, slijede se principi navedeni u ovom poglavlju.

Dokumentacija koja se predaje u svrhu davanja odobrenja za stavljanje u promet cjepiva, osim u slučaju cjepiva protiv gripe za ljude, mora sadržavati Glavnu dokumentaciju o antigenu cjepiva za svaki antigen koji je djelatna tvar u sastavu cjepiva.

Glavna dokumentacija o antigenu cjepiva je zasebni dio dokumentacije za davanje odobrenja za stavljanje u promet cjepiva, koja sadrži sve značajne podatke o biološkoj, farmaceutskoj i kemijskoj prirodi za svaku djelatnu tvar (antigen) u sastavu cjepiva. Ista Glavna dokumentacija o antigenu cjepiva može se odnositi na jedno ili više jednokomponentnih i/ili kombiniranih cjepiva istog podnositelja zahtjeva ili nositelja odobrenja.

Glavna dokumentacija o antigenu cjepiva mora sadržavati sljedeće podatke o kakvoći iz odgovarajućih dijelova Modula 3 koji se odnose na djelatnu tvar:

a) Opće podatke, uključujući usklađenost s odgovarajućim monografijama Europske farmakopeje

b) Podatke o proizvodnji djelatne tvari, obvezno uključujući opis proizvodnog postupka, podatke o polaznim tvarima i sirovinama, posebne mjere vezane uz TSE, procjenu sigurnosti stranih agensa, prostore i opremu.

c) Podatke o karakterizaciji djelatne tvari

d) Podatke o provjeri kakvoće djelatne tvari

e) Podatke o referentnim standardima i tvarima

f) Podatke unutarnjem pakiranju djelatne tvari

g) Podatke o stabilnosti djelatne tvari

Za nova cjepiva koja sadržavaju nove antigene, podnositelj zahtjeva za davanje odobrenja predaje Agenciji potpunu dokumentaciju o lijeku, uključujući Glavnu dokumentaciju o antigenu cjepiva za svaki antigen u sastavu novog cjepiva za koji već Glavna dokumentacija o antigenu cjepiva nije bila predana Agenciji. Glavna dokumentacija o antigenu cjepiva podliježe znanstvenoj i tehničkoj ocjeni koju provodi Europska agencija za lijekove. Europska agencija za lijekove nakon provedene pozitivne ocjene izdaje potvrdu za Glavnu dokumentaciju o antigenu cjepiva. Potvrda za Glavnu dokumentaciju o antigenu cjepiva izdana od EMA-e vrijedi za čitavo područje Europske unije.

Odredbe prethodnog stavka odnose se i na svako cjepivo koje sadržava novu kombinaciju antigena, neovisno o tome je li jedan ili više od tih antigena u sastavu već odobrenog cjepiva u EU ili ne.

Ako se Glavna dokumentacija o antigenu cjepiva odnosi na zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje u promet cjepiva koje nije odobreno, odnosno koje neće biti odobreno centraliziranim postupkom i ako cjepivo ne sadrži antigene koji su ocjenjeni ili trebaju biti ocjenjeni od strane Europske agencije za lijekove, znanstvenu i tehničku ocjenu Glavne dokumentacije i antigenu cjepiva provodi Agencija. U navedenom slučaju, Agencija izdaje potvrdu za Glavnu dokumentaciju o antigenu cjepiva.

Izmjena u Glavnoj dokumentaciji o antigenu cjepiva također podliježe znanstvenoj i tehničkoj ocjeni od strane EMA-e, odnosno Agencije, na temelju koje EMA, odnosno Agencija izdaju potvrdu.

2. RADIOFARMACEUTICI I PREKURSORI

2.1. Radiofarmaceutici

Uz zahtjeve za davanje odobrenja koji se temelje na članku 22., točki 6. i članku 28. Zakona o lijekovima potrebno je dostaviti cjelovitu dokumentaciju koja će sadržavati sljedeće specifične podatke:

Modul 3

Za radiofarmacutski komplet koji se radiooznačava nakon dostave od strane proizvođača, djelatnom tvari se smatra onaj dio formulacije koji je namijenjen da bude nosač ili da veže radionuklid. Opis načina proizvodnje radiofarmaceutskog kompleta mora uključivati detaljne podatke o proizvodnji kompleta i detalje o njegovoj preporučenoj konačnoj obradi kojom nastaje radioaktivni lijek. Potrebni zahtjevi za radionuklide opisuju se u skladu s općom monografijom ili posebnim monografijama Europske farmakopeje, gdje je potrebno. Dodatno, svaka tvar bitna za radioobilježavanje mora biti opisana, kao i struktura radioobilježene tvari. Kod radionuklida je potrebno obrazložiti uključene nuklearne reakcije.

Kod generatora se i »majka« i »kći« radionuklida smatraju djelatnim tvarima.

Potrebno je navesti pojedinosti o prirodi radionuklida, identitetu izotopa, mogućim onečišćenjima, nosaču, uporabi i specifičnoj aktivnosti.

Pod polaznim tvarima smatraju se i ciljni materijali za ozračivanje.

Potrebno je razmotriti kemijsku/radiokemijsku čistoću i njen odnos prema bio-distribuciji.

Potrebno je opisati čistoću radionuklida, radiokemijsku čistoću i specifičnu aktivnost.

Za generatore, potrebno je navesti pojedinosti o ispitivanjima »majke« i »kćeri« radionuklida. Za eluate generatora, potrebno je dostaviti podatke o ispitivanjima za »majku« radionuklida i za druge dijelove sustava generatora.

Zahtjev da se sadržaj djelatne tvari izrazi kao masa svih djelatnih tvari može se primijeniti samo na radiofarmaceutske komplete. Za radionuklide, radioaktivnost se izražava u Bekerelima u određeni dan i, ako je potrebno, vrijeme, s navođenjem vremenske zone. Potrebno je navesti vrstu zračenja.

Kod kompleta, zahtjevi kakvoće za lijek uključuju ispitivanje svojstava lijeka nakon radioobilježavanja. To uključuje i odgovarajuće ispitivanje radiokemijske i radionuklidne čistoće radioobilježene tvari. Treba identificirati i odrediti aktivnost/sadržaj svake tvari za radioobilježavanje.

Treba priložiti podatke o stabilnosti za generatore radionuklida, radionuklidne komplete i radioobilježene lijekove. Treba dokumentirati stabilnost tijekom primjene za radiofarmaceutski lijek u višedoznom spremniku.

Modul 4

Toksičnost može biti povezana s dozom zračenja. U dijagnostici, ovo je posljedica primjene radiofarmaceutika, dok je u terapiji, to željeno svojstvo. Procjena sigurnosti primjene i djelotvornosti radiofarmaceutika stoga treba obuhvatiti zahtjeve za lijekove i s gledišta dozimetrije zračenja. Treba dokumentirati izloženost organa/tkiva zračenju. Procjena apsorbiranih doza zračenja izračunava se prema specifičnom međunarodno priznatom sustavu kod pojedinog puta primjene.

Modul 5

Treba navesti rezultate kliničkih ispitivanja, gdje je primjenjivo, ili u kliničkim sažecima opravdati njihovo izostavljanje.

2.1 Radiofarmaceutski prekursori za potrebe radioobilježavanja

U posebnom slučaju kada su radiofarmaceutski prekursori namijenjeni isključivo za potrebe radioobilježavanja, osnovno je priložiti podatke koji bi upućivali na moguće posljedice zbog nedovoljne učinkovitosti radioobilježavanja ili in vivo disocijacije radioobilježenog konjugata, tj. pitanja vezana uz djelovanje nastalo u pacijenta zbog slobodnog radionuklida. Nadalje, također je potrebno prikazati značajne podatke koji se odnose na profesionalne rizike, tj. izloženost zdravstvenih radnika i okoliša zračenju.

Ako je primjenjivo, potrebno je navesti i sljedeće podatke:

Modul 3

Odredbe Modula 3 odnose se na davanje odobrenja za radiofarmaceutske prekursore, u skladu s propisanim u alinejama (a) do (i), ako je primjenjivo.

Modul 4

U svezi toksičnosti pojedinačne i ponovljene doze, navode se rezultati ispitivanja provedenih u skladu s načelima dobre laboratorijske prakse koja je utvrđena Direktivama Vijeća 87/18/EEZ i 88/320/EEZ, osim ako je obrazloženo drugačije.

Ispitivanja mutagenosti radionuklida u ovom slučaju ne smatraju se potrebnim.

Treba prikazati podatke koji se odnose na kemijsku toksičnost i dispoziciju odgovarajućeg ‘hladnog’ nuklida.

Modul 5

Klinički podaci dobiveni kliničkim ispitivanjima pomoću samih prekursora ne smatraju se značajnima u specifičnim slučajevima radiofarmaceutskog prekursora namijenjenog isključivo za svrhu radioobilježavanja.

Međutim, treba prikazati podatke koji dokazuju kliničku korist radiofarmaceutskog prekursora kada je vezan na odgovarajuće molekule nosače.

3. LIJEKOVI ZA RIJETKE I TEŠKE BOLESTI

U slučaju lijeka za rijetke i teške bolesti, a u smislu Uredbe (EZ) br. 141/2000, mogu se primijeniti odredbe članka 47. Zakona u kojima je propisano da u iznimnim okolnostima Agencija može dati uvjetno odobrenje za stavljanje lijeka u promet (odobrenje u iznimnim okolnostima).

Uvjetno odobrenje za stavljanje lijeka u promet, prema članku 47. Zakona, se može izdati ako podnositelj zahtjeva može dokazati da nije moguće dostaviti opsežne podatke o djelotvornosti i sigurnosti primjene lijeka u uobičajenim uvjetima uporabe lijeka, jer:

– indikacije za koje je lijek namijenjen se pojavljuju tako rijetko da se od podnositelja ne može očekivati prikupljanje opsežnih dokaza, ili

– uz trenutne znanstvene spoznaje, nije moguće navesti opsežne informacije, ili

– prikupljanje takvih informacija bi bilo suprotno općenito prihvaćenim načelima medicinske etike.

Uvjeti odnosno obveze koje se određuju uz odobrenje za stavljanje lijeka u promet prema članku 47. Zakona mogu obuhvaćati sljedeće:

– podnositelj zahtjeva dužan je dovršiti utvrđeni program istraživanja u roku koje odredi nadležno tijelo, čiji rezultati trebaju činiti temelje ponovne ocjene odnosa rizika i koristi primjene lijeka,

– lijek se izdaje samo na liječnički recept i u određenim slučajevima daje se isključivo uz strogi liječnički nadzor, po mogućnosti u bolnici, a u slučaju radiofarmaceutika daje ga ovlaštena osoba,

– uputa o lijeku i sve informacije o lijeku upućuju liječnika na činjenicu da su raspoložive pojedinosti o lijeku u određenom smislu do sada nedostatne.

U slučaju uvjetnog odobrenja iz članka 47. Zakona, podnositelj zahtjeva treba u sažecima nekliničke i kliničke dokumentacije navesti razloge zbog kojih nije moguće dostaviti potpune podatke te dati obrazloženje odnosa rizika i koristi primjene za lijek za rijetke i teške bolesti.

Ako se podnositelj zahtjeva za davanje odobrenja za stavljanje u promet lijeka za rijetke i teške bolesti poziva na odredbe članka 34. Zakona i članka 21. ovog Pravilnika, pri dokazivanju sustavne i dokumentirane uporaba djelatne tvari može se iznimno pozvati na primjenu te tvari u skladu s odredbama članka 5. Direktive 2001/83 Europskog parlamenta.

4. LIJEKOVI ZA NAPREDNU TERAPIJU

4.1 UVOD

Zahtjevi za dokumentaciju o lijeku iz Modula 3, 4 i 5 propisani za biološke lijekove u dodatku ovog Pravilnika primjenjuju se na odgovarajući način na lijekove za naprednu terapiju.

Specifični zahtjevi za dokumentaciju o lijeku iz Modula 3, 4 i 5 za lijekove za naprednu terapiju propisani u ovom poglavlju.

S obzirom na specifičnu prirodu lijekova za naprednu terapiju pristup temeljen na procjeni rizika može biti primijenjen kako bi se odredio opseg podataka o kakvoći, nekliničkih i kliničkih podataka o lijeku koje je potrebno dostaviti uz podnošenje zahtjeva za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet u skladu s važećim znanstvenim smjernicama.

Procjena rizika može se odnositi na cjeloviti razvoj lijeka. Faktori rizika koji mogu biti razmatrani uključuju: porijeklo stanica (autologne, alogene, ksenogene), sposobnost proliferacije i /ili diferencijacije i sposobnost pokretanja imunološkog odgovora, razina manipulacije stanicama, kombinacija stanica s biološki aktivnim molekulama ili strukturnim materijalom, priroda lijeka za gensku terapiju, opseg sposobnosti replikacije virusa ili mikroorganizama korištenih »in vivo«, razina integracije sekvenci nukleinskih kiselina ili gena u genom, dugotrajna funkcionalnost, rizik od onkogenosti i način primjene i uporabe lijeka.

U procjeni rizika mogu se uzeti u obzir odgovarajući dostupni neklinički i klinički podaci ili iskustva s drugim srodnim lijekovima za naprednu terapiju.

Svako odstupanje od zahtjeva propisanih ovim dodatkom mora biti znanstveno potkrijepljeno u Modulu 2 dokumentacije o lijeku.

Procjena rizika, kada je primjenjivo, mora biti sadržana i opisana u Modulu 2 dokumentacije o lijeku.

U tom slučaju, korištena metodologija, priroda utvrđenih rizika i implikacije pristupa temeljenog za procjeni rizika za razvoj i program procjene moraju biti uzete u obzir. Svako odstupanje od zahtjeva propisanih ovim dodatkom koje proizlazi iz procjene rizika, mora biti opisano.

4.2 Definicije

Za potrebe ovog Dodatka uz pojmove propisane Uredbom (EZ) broj 1394/2007, primjenjuju se sljedeći pojmovi:

4.2.1 LIJEKOVI ZA GENSKU TERAPIJU

Lijek za gensku terapiju je biološki lijek sa sljedećim svojstvima:

a) sadrži djelatnu tvar koja sadržava ili se sastoji od rekombinantne nukleinske kiseline korištene ili primijenjene na ljudima s ciljem reguliranja, popravljanja, zamjene, dodavanja ili brisanja genetičke sekvence,

b) terapijsko, profilaktičko ili dijagnostičko djelovanje lijeka povezano je izravno s rekombinantnom sekvencom nukleinske kiseline koju sadržava ili s proizvodom genetičke ekspresije te sekvence.

U lijekove za gensku terapiju ne ubrajaju se cjepiva protiv zaraznih bolesti.

4.2.2 LIJEKOVI ZA TERAPIJU SOMATSKIM STANICAMA

Lijek za terapiju somatskim stanicama je biološki lijek sa sljedećim svojstvima:

a) sadržava ili se sastoji od stanica ili tkiva koje su bile podvrgnute značajnim manipulacijama zbog kojih su im promijenjene biološke karakteristike, fiziološke funkcije ili strukturna svojstva značajna za kliničku primjenu ili od stanica i tkiva koja nemaju istu funkciju (e) u primatelja i davatelja istih,

b) prikazan je da ima svojstva za, ili je korišten / primijenjen na ljudima s ciljem liječenja, sprečavanja bolesti ili postavljanja dijagnoze putem farmakoloških, imunoloških ili metaboličkih djelovanja stanica ili tkiva koje sadržava.

Značajnim manipulacijama navedenim pod točkom a) ne smatraju se manipulacije popisane u Dodatku I. Uredbe (EZ) broj 1394/2007.

4.3 SPECIFIČNI ZAHTJEVI ZA MODUL 3

4.3.1 Specifični zahtjevi koji se odnose na sve lijekove za naprednu terapiju

Potrebno je dostaviti opis sustava praćenja koji nositelj odobrenja namjerava uspostaviti i koristiti kako bi osigurao da se svaki lijek, uključujući polazne tvari i sirovine korištene za njegovu proizvodnju te uključujući sve tvari koje dolaze u kontakt sa stanicama i tkivima koje lijek može sadržavati, mogu pratiti od njihovog porijekla, proizvodnje, pakiranja, pohrane, transporta do dostave u bolnicu, ustanovu ili ambulantu privatne prakse. Sustav praćenja mora uz sve propisano također biti u skladu s zahtjevima utvrđenim u Direktivi 2004/23/EZ i Direktivi 2002/98/EZ.

4.3.2 Specifični zahtjevi koji se odnose na lijekove za gensku terapiju

4.3.2.1 Uvod: lijek, djelatna tvar i polazne tvari

4.3.2.1.1. Lijekovi za gensku terapiju koji sadržavaju rekombinantne sekvence nukleinskih kiselina ili genetski modificiran mikroorganizam (me) ili virus (e)

Lijek sadržava sekvence nukleinskih kiselina ili genetski modificiran mikroorganizam (me) ili virus (e) formulirane u njihov konačni primarni spremnik za medicinsku upotrebu za koju je lijek namijenjen. Lijek može biti u kombinaciji s medicinskim proizvodom ili aktivnim medicinskim implantatom.

Djelatna tvar sadržava sekvence nukleinskih kiselina ili genetski modificiran mikroorganizam (me) ili virus (e).

4.3.2.1.2 Lijekovi za gensku terapiju koju sadržavaju genetski modificirane stanice

Lijek sadržava genetski modificirane stanice formulirane u konačni primarni spremnik za medicinsku upotrebu za koju je lijek namijenjen. Lijek može biti u kombinaciji s medicinskim proizvodom ili aktivnim medicinskim implantatom.

Djelatna tvar sadržava genetski modificirane stanice jednog od lijekova opisanih u točki 4.3.2.1.1 Dodatka II ovog Pravilnika.

4.3.2.1.3 Kada lijek sadržava viruse ili virusne vektore, polaznim tvarima smatraju se sastojci od kojih je dobiven virusni vektor, tj. matični sjemenski virusni vektor ili plazmidi korišteni za transfekciju (odnosno prijenos) u tzv. pakirajuću staničnu liniju.

4.3.2.1.4 Kada lijek sadržava plazmide, ne-virusne vektore i genetski modificirane mikroorganizme (osim virusa), polaznim tvarima smatraju se sastojci koji se koriste za generiranje proizvodnih stanica, tj. plazmid, bakterija domaćin i matična banka stanica za pakirajuću staničnu liniju.

4.3.2.1.5 Kod genetski modificiranih stanica, polaznim tvarima smatraju se sastojci koji se koriste za dobivanje genetski modificiranih stanica, tj. polazne tvari za proizvodnju vektora, vektor i ljudske ili životinjske stanice. Načela dobre proizvođačke prakse primjenjivat će se od sustava banki korištenih za proizvodnju vektora nadalje.

4.3.2.2 Posebni zahtjevi

Osim zahtjeva navedenih u ovom poglavlju dodatno se primjenjuju sljedeći zahtjevi:

– Potrebno je priložiti sve podatke o polaznim tvarima korištenim za proizvodnju djelatne tvari, uključujući proizvode potrebne za genetsko modificiranje ljudskih ili životinjskih stanica, te kada je primjenjivo, podatke o naknadnom kultiviranju i čuvanju genetski modificiranih stanica, uzimajući u obzir moguće izostavljanje postupaka pročišćavanja.

– Za lijekove koji sadržavaju mikroorganizam ili virus, potrebno je dostaviti podatke o genetskoj modifikaciji, analizi sekvenci, atenuiranju virulencije, tropizmu za specifična tkiva i vrste stanica, ovisnosti mikroorganizma ili virusa o staničnom ciklusu, patogenosti i svojstvima roditeljskog soja.

– U odgovarajućim dijelovima dokumentacije potrebno je opisati onečišćenja iz proizvodnog postupka i onečišćenja vezana uz lijek, osobito onečišćenja u smislu virusa koji se može replicirati ako je vektor konstruiran kao nesposoban za replikaciju.

– Za plazmide, potrebno je određivati količinu različitih oblika plazmida tijekom roka valjanosti lijeka.

– Genetski modificirane stanice je potrebno karakterizirati prije i poslije modifikacije, kao i prije i poslije svakog naknadnog postupka zamrzavanja / pohrane.

Kod genetski modificiranih stanica primjenjuju se osim specifičnih zahtjeva za lijekove za gensku terapiju i zahtjevi kakvoće koji se odnose na lijekove za terapiju somatskim stanicama i lijekove dobivene tkivnim inženjerstvom.

4.3.3 Specifični zahtjevi koji se odnose na lijekove za terapiju somatskim stanicama i lijekove dobivene tkivnim inženjerstvom

4.3.3.1 Uvod: lijek, djelatna tvar i polazne tvari

Lijek sadržava djelatnu tvar formuliranu u primarni spremnik za medicinsku upotrebu za koju je lijek namijenjen i u konačnoj kombinaciji za kombinirani lijek za naprednu terapiju.

Djelatna tvar sastoji se od stanica i/ili tkiva dobivenih genetskim inženjerstvom.

Dodatne tvari (npr. nosači, biološke matrice, proizvodi, biomaterijali, biomolekule i/ili drugi sastojci) koje su kombinirane s manipuliranim stanicama čiji su sastavni dio, smatraju se polaznim tvarima, čak i u slučaju kada nisu biološkog porijekla.

Materijali koji se koriste u proizvodnji djelatne tvari (npr. hranjivi mediji, faktori rasta) i nisu namijenjeni da tvore sastavni dio djelatne tvari smatraju se sirovinama.

4.3.3.2 Posebni zahtjevi

Osim zahtjeva navedenih u ovom poglavlju dodatno se primjenjuju sljedeći zahtjevi:

4.3.3.2.1 Polazne tvari:

– potrebno je dostaviti sažetak podataka o donacijama, nabavi i ispitivanjima ljudskog tkiva i stanica koji se koriste kao polazne tvari i dobivene su u skladu s zahtjevima Direktive 2004/23/EZ. Ako se kao polazne tvari koriste nezdrava tkiva ili stanice (npr. tkivo karcinoma), potrebno je obrazložiti opravdanost njihove uporabe,

– ako se populacije alogenih stanica objedinjavaju (puliraju), potrebno je opisati strategije objedinjavanja i mjere poduzete radi osiguranja sljedivosti,

– u sklopu validacije proizvodnog postupka, karakterizacije djelatne tvari i lijeka, razvoja ispitivanja te postavljanja zahtjeva kakvoće i stabilnosti, potrebno je osvrnuti se na potencijalne varijabilnosti uvedene putem ljudskih ili životinjskih stanica i tkiva,

– za lijekove temeljene na ksenogeničnim stanicama, potrebno je dostaviti podatke o porijeklu životinja (poput geografskog porijekla, načina uzgoja, dobi), posebnim kriterijima prihvatljivosti, mjerama za suzbijanje i nadzor nad zaraznim bolestima u izvornih životinja donora, ispitivanjima životinja na zarazne agense, uključujući i vertikalni prijenos mikroorganizama i virusa te dokaz prikladnosti nastambi za životinje,

– za lijekove temeljene na stanicama dobivene iz genetski modificiranih životinja potrebno je opisati specifične karakteristike stanica vezane uz genetsku modifikaciju. Potrebno je dostaviti detaljni opis stvaranja i karakterizacije transgenične životinje,

– za genetsku modifikaciju primjenjuju se zahtjevi navedeni u točki 4.3.2 Dodatka II. ovog Pravilnika

– potrebno je dostaviti opis i obrazloženje načina ispitivanja svih dodatnih tvari (nosača, bioloških matrica, proizvoda, biomaterijala, biomolekula ili drugih sastojaka) koje se nalaze u kombinaciji sa stanicama dobivenim genetskim inženjerstvom i čiji su sastavni dio,

– za nosače, biološke matrice i proizvode koji su po definiciji medicinski proizvodi ili aktivni medicinski implantati, potrebno je dostaviti podatke potrebne za ocjenu kombiniranog lijeka za naprednu terapiju navedene u točki 4.3.4 Dodatka II. ovog Pravilnika.

4.3.3.2.2 Proizvodni postupak:

– proizvodni postupak potrebno je validirati u svrhu osiguranja konzistentnosti serija i postupka, funkcionalnog integriteta stanica tijekom transporta i proizvodnje sve do trenutka aplikacije ili primjene te odgovarajućeg stupnja diferencijacije,

– ako stanice rastu direktno u ili na matriksu, nosaču ili proizvodu, potrebno je dostaviti podatke o validaciji postupka kultiviranja stanica obzirom na rast stanica te funkciju i integritet kombinacije.

4.3.3.2.3 Strategija karakterizacije i kontrole:

– potrebno je priložiti odgovarajuće podatke o karakterizaciji stanične populacije ili mješavine stanica u smislu identiteta, čistoće (npr. strani mikrobiološki agensi ili onečišćenja porijeklom od stanica), vijabilnosti, potencijala, svojstava jezgre, tumorogenosti i prikladnosti za namijenjenu medicinsku uporabu. Potrebno je dokazati genetsku stabilnost stanica,

– potrebno je priložiti kvalitativne i gdje je moguće kvantitativne podatke o onečišćenjima vezanim uz postupak i lijek, kao i o svakoj tvari koja ima sposobnost uvođenja razgradnog produkta tijekom proizvodnje lijeka. Potrebno je opravdati opseg određivanja onečišćenja,

– ako se pojedina ispitivanja provjere kakvoće ne mogu napraviti na djelatnoj tvari ili lijeku već samo na ključnim međuproizvodima, potrebno je navedeno opravdati,

– kada su biološki aktivne molekule (poput faktora rasta, citokina) sastavni dio lijeka temeljenog na stanicama, potrebno je okarakterizirati njihov utjecaj i interakcije s drugim sastojcima djelatne tvari,

– za lijekove temeljene na stanicama kojima je trodimenzionalna struktura dio namijenjene funkcije, potrebno je kao dio karakterizacije uvesti stupanj diferencijacije, strukturnu i funkcionalnu organizaciju stanice i generirani van-stanični matriks gdje je primjenjivo. Kada je potrebno, fizikalno kemijsku karakterizaciju dopunjuju ne-klinička ispitivanja.

4.3.3.2.4 Pomoćne tvari:

– za pomoćne tvari lijekova temeljenih na stanicama ili tkivima (npr. sastojci medija za transport), primjenjuju se zahtjevi za nove pomoćne tvari u skladu s ovim Pravilnikom, osim ako postoje podaci o interakciji između pomoćne tvari i tkiva i stanica.

4.3.3.2.5 Ispitivanja u svrhu razvoja:

– u opisu razvojnog programa potrebno je obrazložiti izbor materijala i postupaka. Osobito je potrebno obrazložiti integritet populacije stanica u finalnoj formulaciji.

4.3.3.2.6 Referentni standardi:

– potrebno je dokumentirati i karakterizirati odgovarajući referentni standard specifičan za djelatnu tvar.

4.3.4 Specifični zahtjevi koji se odnose na lijekove za naprednu terapiju koji sadrže medicinske proizvode

4.3.4.1 Lijekovi za naprednu terapiju koji sadrže medicinski proizvod u skladu s člankom 7 Uredbe (EZ) broj 1394/2007

Potrebno je priložiti opis fizikalnih karakteristika i djelujućih svojstava lijeka te opis postupka dizajniranja lijeka.

Potrebno je opisati interakcije i kompatibilnost između gena, stanica i/ili tkiva te strukturnih sastojaka.

4.3.4.2 Kombinirani lijekovi za naprednu terapiju u skladu s člankom 2(1)(d) Uredbe (EZ) broj 1394/2007

Za stanični ili tkivni dio kombiniranog lijeka za naprednu terapiju, primjenjuju se specifični zahtjevi za lijekove za terapiju somatskim stanicama i za lijekove dobivene tkivnim inženjerstvom kako je navedeno u ovom Pravilniku, a u slučaju kada se radi o genetski modificiranim stanicama, primjenjuju se specifični zahtjevi za lijekove za gensku terapiju kako je navedeno u točki 4.3.2 Dodatka II. ovoga Pravilnika.

Medicinski proizvod ili aktivni medicinski implantat može biti sastavni dio djelatne tvari. Kada se medicinski proizvod ili aktivni medicinski implantat kombinira sa stanicama u vrijeme proizvodnje ili primjene ili upotrebe lijeka, smatra se sastavnim dijelom lijeka.

Potrebno je dostaviti niže navedene podatke o medicinskom proizvodu ili aktivnom medicinskom implantatu (koji su sastavni dio djelatne tvari ili lijeka) bitne za ocjenu kombiniranog lijeka za naprednu terapiju:

– podatke o izboru i namjeni medicinskog proizvoda ili aktivnog medicinskog implantata te dokaz o kompatibilnosti proizvoda s drugim sastojcima lijeka,

– dokaz o usklađenosti medicinskog proizvoda s ključnim zahtjevima navedenim u Dodatku I. Direktive 93/42/EEZ ili dokaz o usklađenosti aktivnog medicinskog implantata s ključnim zahtjevima navedenim u Dodatku I. Direktive 90/385/EEZ,

– gdje je primjenjivo, dokaz o sukladnosti medicinskog proizvoda ili aktivnog medicinskog implantata sa zahtjevima vezanim uz BSE (goveđu spongiformnu encefalopatiju) / TSE (prijenosnu spongiformnu encefalopatiju) navedenim u Direktivi 2003/32/EEZ,

– rezultate svake ocjene provedene od strane prijavljenog tijela prema Direktivi 93/42/EEZ ili Direktivi 90/385/EEZ za dio medicinskog proizvoda ili aktivnog medicinskog implantata, kada je primjenjivo.

Prijavljeno tijelo koje je provelo ocjenu medicinskog proizvoda će na zahtjev nadležnog tijela odgovornog za ocjenu zahtjeva, učiniti dostupnim svaki podatak vezan uz vlastitu ocjenu provedenu prema Direktivi 93/42/EEZ ili Direktivi 90/385/EEZ. Navedeno se može odnositi na podatke i dokumente sadržane u predmetnom zahtjevu za ocjenu sukladnosti, kada su potrebni za ocjenu kombiniranog lijeka za naprednu terapiju u cijelosti.

4.4 POSEBNI ZAHTJEVI ZA MODUL 4

4.4.1 Posebni zahtjevi za sve lijekove za naprednu terapiju

Zbog jedinstvenih i raznolikih, strukturnih i bioloških svojstava lijekova za naprednu terapiju zahtjevi za dokumentaciju o farmakološkim i toksikološkim ispitivanjima lijekova iz Modula 4 propisani u Dodatku I ovog Pravilnika nisu uvijek primjereni za ovu vrstu lijekova. U sklopu tehničkih zahtjeva navedenih u točkama 4.4.1, 4.4.2 i 4.4.3 obrazloženo je na koji su način zahtjevi iz Dodatka I ovog Pravilnika primjenjivi za lijekove za naprednu terapiju. Tamo gdje je to primjereno, uzimajući u obzir specifičnosti lijekova za naprednu terapiju postavljeni su dodatni zahtjevi.

U sklopu izvješća stručnjaka o nekliničkoj dokumentaciji potrebno je dostaviti obrazloženje za neklinički razvoj lijeka i kriterije koji su primijenjeni za odabir odgovarajućih životinjskih vrsta i modela za »in vitro« i »in vivo« ispitivanja. Odabrani animalni modeli mogu biti imunokompromitirane, »knock-out« (životinje sa selektivno inaktiviranim genima), humanizirane ili transgenične životinje. Potrebno je razmotriti upotrebu homolognih modela (npr. stanice miša analizirane u mišu) ili modela koji oponašaju bolest, osobito kod ispitivanja imunogenosti i imunotoksičnosti.

Osim zahtjeva navedenih u Dodatku I. ovoga Pravilnika, potrebno je dostaviti podatke o sigurnosti, prikladnosti i biokompatibilnosti svih strukturnih komponenti (poput matriksa, nosača, proizvoda) i svih dodatnih tvari (poput staničnih proizvoda, biomolekula, biomaterijala i kemijskih tvari) koje se nalaze u lijeku i uzeti u obzir njihova fizikalna, mehanička, kemijska i biološka svojstva.

4.4.2 Posebni zahtjevi za lijekove za gensku terapiju

U svrhu određivanja opsega i vrste nekliničkih ispitivanja potrebnih za utvrđivanje odgovarajuće razine podataka o sigurnosti primjene, potrebno je uzeti u obzir dizajn i vrstu lijeka za gensku terapiju.

4.4.2.1 Farmakologija

– Potrebno je uz korištenje odgovarajućih modela i životinjskih vrsta provesti »in vitro« i »in vivo« ispitivanja mehanizama djelovanja vezanih uz terapijsku primjenu lijeka (tj. ispitivanja koja dokazuju postavljeni farmakodinamički koncept), dizajnirana na način da dokazuju da nukleinska kiselina dolazi do ciljanog organa ili stanice i da djeluje u skladu s predviđenom namjenom (razina ekspresije i funkcionalna aktivnost). Potrebno je dostaviti podatke o trajanju funkcije sekvence nukleinske kiseline i načinu doziranja u kliničkim ispitivanjima.

– Ciljana selektivnost: kada lijek za gensku terapiju ima selektivnu ili ciljem ograničenu funkcionalnost potrebno je provesti ispitivanja u svrhu potvrde specifičnosti te trajanja funkcije i aktivnosti u ciljnim stanicama i tkivima.

4.4.2.2 Farmakokinetika

– Ispitivanja biodistribucije moraju uključiti istraživanje perzistencije, klirensa i mobilizacije te dodatno osvrt na rizik prijenosa genetskog materijala,

– Potrebno je dostaviti istraživanja odbacivanja i rizika od prijenosa na »treće« osobe zajedno s procjenom rizika za okoliš, osim ako je navedeno valjano obrazloženo u zahtjevu obzirom na vrstu lijeka za koji je zahtjev podnesen.

4.4.2.3 Toksikologija

– Potrebno je osvrnuti se na toksičnost lijeka za gensku terapiju. Dodatno je potrebno, ovisno o vrsti lijeka, uzeti u obzir pojedinačna ispitivanja djelatne i pomoćnih tvari te procijeniti »in vivo« učinak ekspresije sekvenci nukleinskih kiselina vezanih uz lijek za koje nije namijenjeno da imaju fiziološku funkciju.

– Ispitivanja toksičnosti jedne doze mogu se kombinirati sa farmakološkim i farmakokinetičkim ispitivanjima sigurnosti primjene, npr. kako bi se ispitala perzistencija.

– Kada se u ljudi namjeravaju primjenjivati višekratne doze, potrebno je dostaviti rezultate ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza. Način i shema primjene moraju biti jednake planiranom doziranju u kliničkim ispitivanjima. U slučaju kada se primjenom jedne doze može postići produljena funkcionalnost sekvence nukleinske kiseline u ljudi, treba razmotriti potrebu ispitivanja ponovljene toksičnosti. Ispitivanje može trajati duže nego u standardnim ispitivanjima toksičnosti, ovisno o perzistenciji lijeka za gensku terapiju i predviđenim potencijalnim rizicima primjene. Potrebno je dostaviti obrazloženje za opravdanost trajanja ispitivanja,

– Potrebno je ispitati genotoksičnost. Standardna ispitivanja genotoksičnosti provode se samo u slučaju kada su potrebne za ispitivanje specifičnih onečišćenja ili komponenti sustava za primjenu,

– Potrebno je ispitati karcinogenost. Standardna ispitivanja karcinogenosti u glodavaca tijekom cijelog životnog vijeka nisu potrebna. Međutim, ovisno o vrsti lijeka, potrebno je procijeniti tumorigeni potencijal primjenom odgovarajućih »in vivo« / »in vitro« modela,

– Reproduktivna i razvojna toksičnost: potrebno je dostaviti ispitivanja učinka na plodnost i opću reproduktivnu funkciju. Potrebno je dostaviti ispitivanja embrio-fetalne i perinatalne toksičnosti te prijenosa genetskog materijala, osim ako njihovo izuzeće nije na odgovarajući način opravdano u zahtjevu temeljem vrste lijeka za koji je zahtjev podnesen.

– Dodatna ispitivanja toksičnosti: za sve lijekove za gensku terapiju potrebno je dostaviti ispitivanja integracije transgena u genom stanice domaćina, osim u slučaju znanstvenog obrazloženja njihovog neprovođenja, npr. zato što sekvenca nukleinske kiseline ne može ući u jezgru. Za lijekove za gensku terapiju kod kojih se ne očekuje integracija transgena u genom stanice domaćina, ova ispitivanja će se provesti ako biodistribucijski podaci ukazuju na rizik za prijenos genetskog materijala.

– Imunogenost i imunotoksičnost: potrebno je ispitati potencijalne imunogenične i imunotoksične učinke.

4.4.3 Posebni zahtjevi za lijekove za terapiju somatskim stanicama i lijekove dobivene tkivnim inženjerstvom

4.4.3.1 Farmakologija

– Primarna farmakološka ispitivanja moraju biti osmišljena na način kojim se može odgovarajuće dokazati postavljeni koncept. Potrebno je ispitati interakcije lijekova temeljenih na stanicama s okolnim tkivom,

– Treba odrediti količinu lijeka potrebnu za postizanje željenog učinka / učinkovitu dozu te ovisno o vrsti lijeka, učestalost doziranja,

– Potrebno je uzeti u obzir sekundarna farmakološka ispitivanja za procjenu potencijalnih fizioloških učinaka koji nisu vezani uz željeni terapijski učinak lijeka za terapiju somatskim stanicama, lijeka dobivenog tkivnim inženjerstvom ili dodatnih tvari poput biološki aktivnih molekula, s obzirom da se mogu izlučiti biološki aktivne molekule različite od predmetnog proteina ili bi predmetni proteini mogli imati neželjena ciljna mjesta

4.4.3.2 Farmakokinetika

– Nije potrebno dostaviti farmakokinetska ispitivanja u svrhu istraživanja apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja. Međutim , potrebno je istražiti parametre poput vijabilnosti, dugovječnosti, distribucije, rasta, diferencijacije i migracije, osim ako je drugačije na odgovarajući način obrazloženo u zahtjevu, a temeljem vrste predmetnog lijeka.

– Za lijekove za terapiju somatskim stanicama i lijekove proizvedene tkivnim inženjerstvom koji sustavno proizvode aktivne biomolekule, potrebno je ispitati distribuciju, trajanje i količinu ekspresije tih molekula.

4.4.3.3 Toksikologija

– Potrebno je ispitati toksičnost lijeka. Potrebno je uzeti u obzir pojedinačna ispitivanja djelatne tvari, pomoćnih i drugih tvari te bilo kojeg onečišćenja koje proizlazi iz proizvodnog postupka,

– Trajanje ispitivanja može biti duže nego u standardnim ispitivanjima toksičnosti te je potrebno uzeti u obzir očekivani životni vijek lijeka zajedno s njegovim farmakodinamičkim i farmakokinetičkim profilom. Potrebno je dostaviti opravdanje trajanja ispitivanja,

– Nije potrebno provoditi konvencionalna ispitivanja karcinogenosti i genotoksičnosti osim u odnosu na tumorogeni potencijal lijeka,

– Potrebno je ispitati potencijalne imunogene i imunotoksične učinke,

– Za lijekove temeljene na stanicama koji sadržavaju životinjske stanice, potrebno je osvrnuti se na specifičnosti vezane uz sigurnosti primjene poput prijenosa ksenogenih patogena na ljude.

4.5 POSEBNI ZAHTJEVI ZA MODUL 5

4.5.1 Posebni zahtjevi za sve lijekove za naprednu terapiju

Posebni zahtjevi za dokumentaciju iz Modula 5 navedeni u ovom dijelu primjenjuju se dodatno uz zahtjeve propisane u Dodatku I. ovoga Pravilnika.

Kada je uz primjenu lijeka za naprednu terapiju potrebno istovremeno drugo prateće liječenje ili kirurški zahvat, potrebno je ispitati i opisati postupak liječenja u cijelosti. Potrebno je dostaviti podatke o standardizaciji i optimizaciji navedenog postupka liječenja tijekom kliničkog razvoja.

Kada se tijekom kirurškog zahvata za upotrebu, implantaciju ili primjenu lijeka za naprednu terapiju koristi medicinski proizvodi koji mogu utjecati na djelotvornost ili sigurnost primjene lijeka za naprednu terapiju, potrebno je dostaviti podatke o tim medicinskim proizvodima.

Potrebno je definirati specifična znanja i vještine koja su potrebna za aplikaciju, implantaciju, primjenu ili aktivnosti praćenja nakon primjene lijeka za naprednu terapiju. Kada je to neophodno, potrebno je dostaviti plan naobrazbe za zdravstveno osoblje za postupke aplikacije, implantacije ili primjene ovih lijekova.

Zbog prirode lijekova za naprednu terapiju tijekom kliničkog razvoja može doći do promjene njihovog postupka proizvodnje. U tom slučaju potrebno je dostaviti dodatna ispitivanja u svrhu dokaza komparabilnosti.

Potrebno je dostaviti osvrt na rizike od potencijalnih infekcijskih agenasa ili rizike od uporabe materijala životinjskog porijekla tijekom kliničkog razvoja te na mjere poduzete za minimalizaciju tih rizika.

U ispitivanjima za određivanje doze potrebno je definirati izbor doza i raspored primjene.

Djelotvornost u predloženim indikacijama mora biti potkrijepljena odgovarajućim rezultatima kliničkih ispitivanja u kojima su korištene klinički značajne krajnje točke za namijenjenu uporabu lijeka. Za određena klinička stanja potrebno je dokazati dugotrajnu djelotvornost i u tu svrhu dostaviti strategiju procjene dugotrajne djelotvornosti.

U plan upravljanja rizicima potrebno je uvrstiti strategiju za dugotrajno praćenje sigurnosti primjene i djelotvornosti lijeka.

Ispitivanja sigurnosti primjene i djelotvornosti kombiniranog lijeka za naprednu terapiju potrebno je dizajnirati i provoditi za kombinirani lijek kao cjelinu.

4.5.2 Posebni zahtjevi za lijekove za gensku terapiju

4.5.2.1 Farmakokinetička ispitivanja na ljudima

Farmakokinetička ispitivanja na ljudima moraju uključiti sljedeće aspekte:

– ispitivanja odbacivanja (eng. shedding studies) u kako bi se utvrdilo izlučivanje lijeka za gensku terapiju,

– ispitivanja biodistribucije,

– farmakokinetička ispitivanja lijeka i udjela genske ekspresije (npr. ekspresija proteina ili genomski potpis).

4.5.2.2 Farmakodinamička ispitivanja na ljudima

Farmakodinamička ispitivanja na ljudima moraju sadržavati podatke o ekspresiji i funkciji sekvence nukleinske kiseline nakon primjene lijeka za gensku terapiju.

4.5.2.3 Ispitivanja sigurnosti primjene lijeka

Ispitivanja sigurnosti primjene moraju uključiti sljedeće aspekte:

– nastajanje vektora sa sposobnošću replikacije

– nastajanje novih sojeva

– presvrstavanje postojećih genomskih sekvenci (eng. reassortment)

– neoplastična proliferacija uzrokovana insercijskom mutagenošću

4.5.3 Posebni zahtjevi za lijekove za terapiju somatskim stanicama

4.5.3.1 Lijekovi za terapiju somatskim stanicama kod kojih je način djelovanja utemeljen na proizvodnji definirane (ih) biomolekule (a)

Za lijekove za terapiju somatskim stanicama kod kojih je način djelovanja utemeljen na proizvodnji definirane (ih) biomolekule (a), potrebno je dati, ako je moguće, osvrt na farmakokinetički profil tih molekula (osobito distribuciju, trajanje i količinu ekspresije).

4.5.3.2 Biodistribucija, postojanost i dugotrajno ugrađivanje u tkiva sastojaka lijekova za terapiju somatskim stanicama

Potrebno je dati osvrt na biodistribuciju, postojanost i dugotrajno ugrađivanje u tkivo sastojaka lijekova za terapiju somatskim stanicama tijekom kliničkog razvoja lijeka.

4.5.3.3 Ispitivanja sigurnosti primjene lijeka

Ispitivanja sigurnosti primjene lijeka moraju uključiti sljedeće aspekte:

– distribuciju i ugrađivanje u tkivo nakon primjene lijeka

– dislocirano (ektopično) ugrađivanje u tkivo

– onkogene transformacije i vjerodostojnost porijekla stanica / tkiva (eng. lineage fidelity)

4.5.4 Posebni zahtjevi za lijekove dobivene tkivnim inženjerstvom

4.5.4.1 Farmakokinetička ispitivanja

U slučaju kada konvencionalna ispitivanja farmakokinetike nisu značajna za lijek dobiven tkivnim inženjerstvom, potrebno je tijekom kliničkog razvoja dati osvrt na biodistribuciju, postojanost i razgradnju sastojaka lijeka dobivenog tkivnim inženjerstvom.

4.5.4.2 Farmakodinamička ispitivanja

Farmakodinamička ispitivanja je potrebno dizajnirati i prilagoditi u skladu s osobitostima lijeka dobivenog tkivnim inženjerstvom. Potrebno je dostaviti podatke o dokazu postavljenog koncepta i kinetici lijeka potrebnoj da se postigne željena regeneracija, popravak ili zamjena. Potrebno je uzeti u obzir prikladne farmakodinamičke markere vezane za namijenjenu funkciju i strukturu.

4.5.4.3 Ispitivanje sigurnosti primjene lijeka

Primjenjuju se zahtjevi navedeni u točki 4.5.3.3.